Études d'immuno-oncologie : optimiser la conception, le recrutement et l'exécution

La prise d'ampleur de l'immunothérapie est météorique, avec bien plus de 1 000 essais Brin d'ADN violetd'immuno-oncologie (IO) actuellement en cours selon clinicaltrials.gov. La recherche et le recrutement de patients adéquats pour ces traitements potentiellement révolutionnaires constitue un véritable défi, récemment expliqué dans l'article du New York Times judicieusement intitulé : « A Cancer Conundrum: Too Many Drug Trials, Too Few Patients ». La conception de l'essai clinique est un autre élément du problème, qui peut s'avérer particulièrement complexe dans le cas des essais d'associations de traitements IO. Et pour rendre le tout encore plus compliqué, les essais I-O représentent une course de plus en plus rude à la mise sur le marché. La réduction des délais d'essais et constituer le premier médicament à être approuvé pour un usage particulier représentent un avantage considérable.

Cet article se penche sur l'état actuel des essais d'immuno-oncologie, les stratégies visant à améliorer le recrutement des patients, le rôle des diagnostics compagnons et des solutions visant à répondre à la complexité des essais d'associations de traitements I-O.

Faire des progrès rapides avec la nouvelle « phase I/II/III » en immuno-oncologie

Le changement le plus remarquable dans le développement de médicaments anticancéreux réside dans la conception d'essais cliniques. Les tendances récentes indiquent que les promoteurs ne conçoivent plus les essais en oncologie de phase I de façon isolée, mais tendent plutôt à mettre en place une conception de phase I/II. Une fois qu'une dose sans danger est identifiée, des cohortes d'expansion sélectionnées par biomarqueurs peuvent être ajoutées, ce qui permet d'effectuer un examen accéléré de l'efficacité et de la sécurité et, enfin, d'appuyer l'enregistrement du médicament. Cette approche rapide de l'expansion des cohortes ainsi que la désignation de traitement révolutionnaire et les possibilités d'autorisation accélérée utilisant des études de phase II pour l'enregistrement des médicaments sont en train de devenir la nouvelle norme en oncologie.

L'utilisation d'un diagnostic compagnon dans un essai peut apporter des avantages supplémentaires en termes d'efficacité et de résultats. En identifiant les bons patients pour la sélection de la cohorte et la stratification des patients, un diagnostic compagnon peut aider à fournir l'efficacité la plus élevée possible et à resserrer davantage les délais de développement de médicaments.

Tirer profit du diagnostic compagnon pour évaluer l'efficacité

TAGRISSO® (osimertinib) du laboratoire AstraZeneca, inhibiteur spécifique pour le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est un exemple de la façon dont un diagnostic compagnon a permis d'accélérer le processus de développement et d'autorisation1. Dans la phase I, les patients ayant suivi un traitement par récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ont été randomisés dans la phase d'augmentation du dosage, utilisée pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité. Dans cette phase de l'étude, l'efficacité a été supérieure chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules dont la tumeur était positive pour les mutations spécifiques du EGFR, T790M.

Ces études ont été confirmées dans une étude de phase II chez des patients qui avaient précédemment résisté à un traitement de première intention standard, et il a été encore observé que les patients avec une mutation T790M répondaient mieux au traitement.

Avec l'incorporation d'un diagnostic compagnon, les patients avec la mutation T790M ont été identifiés et le traitement par osimertinib a été comparé à la norme de soin platinum-pemetrexed. Les chercheurs ont observé que l'osimertinib améliorait la durée de survie sans progression de la maladie, de quatre mois à huit mois. En conséquence, le traitement s'est vu accorder une autorisation accélérée par la FDA. Il est à noter que cela a eu lieu deux ans et demi seulement après le traitement du premier patient, cette évolution a été possible notamment grâce à l'identification rapide des patients qui bénéficieraient au mieux de ce traitement.

Supprimer les écueils rencontrés dans le recrutement des patients

Étant donné que le recrutement des patients représente environ 40 % du budget d'un essai et de 20 à 60 % du calendrier total du développement clinique, les promoteurs souhaitent trouver des solutions plus efficaces pour trouver et recruter des patients. C'est le cas en particulier pour les études en oncologie, où seulement 3 % des patients sont inscrits aux essais cliniques et la moitié des centres manquent de patients (avec notamment 11 % des centres n'arrivant pas à recruter un seul patient).

Considérant ce problème comme une opportunité de tirer profit de capacités telles que l'analyse des données et la bio-informatique avec des données d'essais publiques et exclusives, Covance apporte un soutien aux essais cliniques d'immuno-oncologie (I-O) grâce à sa suite informatique Xcellerate®. Si, par exemple, un promoteur souhaite réaliser une étude sur le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), l'outil Xcellerate Prévisions et sélections de centres peut évaluer les données mondiales sur l'incidence du CPNPC.

En filtrant par région ou même par pays ou ville, l'équipe peut déterminer le nombre de patients potentiels dans une région donnée et croiser ce résultat avec les percentiles de recrutement et de performance des investigateurs. En modélisant plusieurs scénarios pour comparer la vitesse de recrutement, l'activation du centre, le coût et la complexité, les promoteurs peuvent sélectionner les meilleurs centres pour soutenir leur étude, optimisant ainsi le recrutement des patients et améliorant les résultats d'activité.

Ces outils, associés aux données de diagnostic de LabCorp, permettent aux promoteurs de voir l'opportunité des essais cliniques et la population de patients potentiels en fonction des résultats des biomarqueurs, tels que l'état de PD-1/PD-L1. Ces données permettent aux promoteurs non seulement de voir où sont testés les patients de haute expression, mais aussi de visualiser les niveaux d'expression de la molécule, les informations utiles pouvant motiver les critères d'inclusion/d'exclusion du protocole et promouvoir une conception d'essai plus intelligente et efficace.

Faire face à la complexité des essais combinés

Des recherches récentes ont examiné les effets additifs des traitements d'immuno-oncologie (I-O), tels que le nivolumab associé à l'ipilimumab chez les patients atteints d'un mélanome. Bien que ces études aient révélé des résultats prometteurs, elles nécessitent souvent des conceptions d'essais nouvelles et complexes afin de choisir les meilleures associations.

La prise de décision intervient à différentes reprises, comme lors de l'évaluation initiale de la tumeur afin d'identifier des marqueurs spécifiques, ou au moment de l'évaluation continue de la tumeur selon les recommandations iRECIST, ensuite viennent les options de randomisation comme la poursuite du traitement en fonction de la taille de la tumeur, voire la prescription d'un traitement associé avec la prochaine itération. La complexité de ces études peut exploser très rapidement.

Les diagnostics compagnons permettent de gérer les défis rencontrés dans ces essais. Une conception adaptative et en deux étapes comprenant une population de patients en est un exemple, telle que publiée par Bhatt et Mehta dans le New England Journal of Medicine2. Dans ce cas, les patients sont stratifiés en sous-groupes, puis mis sous traitement ou sous contrôle. Lors de l'analyse intermédiaire, l'étude est interrompue si les deux groupes ne répondent pas au traitement, elle continue si on observe une réponse dans les deux groupes, ou si le sous-groupe qui ne répond pas au traitement peut être réaffecté au groupe répondant et augmenter le nombre de ses événements. Ce processus de groupement et de regroupement peut permettre aux promoteurs d'atteindre leur analyse finale plus rapidement, ce qui constitue un facteur important pour toucher un marché bondé.

Alors que la prochaine vague d'essais combinés en immuno-oncologie fait son apparition, les promoteurs doivent faire face à tout un éventail de choix et de décisions. Grâce aux dosages de diagnostics compagnons, aux historiques de données des investigateurs, aux données des essais cliniques et aux stratégies d'essai appropriées, nous espérons accélérer le développement clinique et l'autorisation réglementaire pour permettre enfin aux patients d'avoir accès à des traitements oncologiques plus efficaces et ciblés.


Références :

1 Pasi A. Jänne, M.D., Ph.D., et.al. « AZD9291 in EGFR Inhibitor-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer ». New England Journal of Medicine. 2015;376:629-640.

2 Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., and Cyrus Mehta, Ph.D. « Adaptive Designs for Clinical Trials ». New England Journal of Medicine. 2016;375:65-74.