Modélisation et simulation PK/PD - Bref aperçu avec une série d'articles à venir sur le blog

L'année où j'ai terminé mes études, un vieil ami de la famille prenait sa retraite. Il avait consacré l'essentiel de sa carrière à concevoir et déployer du matériel agricole aux États-Unis. Lorsque je lui ai demandé conseil concernant mon entrée sur le marché du travail, il m'a raconté une histoire.

Il était à la retraite depuis trois mois quand une société en Californie lui a demandé de prendre un avion pour voir avec leurs mécaniciens pourquoi un de leurs appareils ne fonctionnait pas. Il a pris l'avion, passé 5 minutes sur le site de la société, dessiné un « X » à la craie sur l'appareil et est rentré chez lui. Ils l'ont appelé le lendemain pour savoir ce qu'ils devaient faire. Il leur a indiqué le « X ». Aussi simple que soit un « X », il représentait des années d'expérience et de compréhension de la complexité de la machine et des dysfonctionnements potentiels.

Pour lui, la morale de l'histoire c'est que « c'est bien de savoir où dessiner le "X" ».

Cela fonctionne évidemment dans les secteurs de l'ingénierie, de la fabrication ou de la construction (entre autres) mais comment l'appliquer au développement pharmaceutique où l'on s'occupe d'espèces vivantes complexes, à la composition génétique radicalement différente ? Et qu'en est-il des différences d'indications, de posologie et de pharmacologie des médicaments que l'on teste ?

Alors, comment faire preuve de précision dans le développement pharmaceutique ? C'est ce à quoi la modélisation et la simulation PK/PD cherchent à répondre. Nous proposons tout un éventail de services variés. Ils vont de l'analyse non compartimentale qui aide à déterminer les paramètres et à interpréter les études pharmacocinétiques, pharmacodynamiques ou toxicologiques aux modèles PK/PD entièrement mécanistes, prenant en compte la physiologie anatomique des espèces du test, les propriétés physio-chimiques du médicament et le profil métabolique testé in vitro. Ces modèles mécanistes décrivent mathématiquement la PK et simulent toute une gamme de résultats pour favoriser la conception de meilleures études et une meilleure prise de décisions.

Covance travaille avec différents partenaires, des universitaires jusqu'aux grandes compagnies pharmaceutiques. Nous travaillons sur toutes les phases du développement et sur une myriade de types de molécules, d'états de la maladie et de voies d'administration.

Au cours des six prochains mois, nous allons présenter des sujets sur lesquels nous recevons régulièrement des questions de l'ensemble du secteur et expliquerons comment nous vous aidons avec des solutions de modélisation et de simulation pour faire avancer votre programme plus efficacement.

Voici quelques-uns des thèmes que nous souhaitons traiter :

La disposition liée à une cible thérapeutique (TMDD) pour les médicaments biologiques

La TMDD est un phénomène très fréquent observé lors du développement de médicaments biologiques. Les propriétés pharmacocinétiques du médicament sont affectées par l'affinité élevée de la cible pharmacologique. Alors que dans de nombreux cas l'affinité avec la cible est un avantage pour la pharmacologie sur laquelle le médicament agit, nous parlerons de l'utilisation des modèles PK TMDD pour l'optimisation de la fenêtre thérapeutique, le dosage et, en plus, le passage des espèces précliniques à la phase clinique.

L'analyse non compartimentale : considérations, efficacité et SEND

Au cours de l'année écoulée, l'équipe de modélisation et simulation de Covance a pu soutenir plus de 170 clients uniques. Nous voyons différentes approches et opinions, de la gestion des anomalies aux paramètres et systèmes d'échantillonnage appropriés pour caractériser la PK/PD. Dans cet article, nous allons parler de notre approche, qui se base sur l'observation et le consensus dans le secteur, les écueils potentiels souvent ignorés dans l'analyse non compartimentale et sur la façon de présenter efficacement les données dans des domaines prêts pour la norme SEND.

Des modèles PK physiologiques pour la compréhension et la prédiction des IMM

Avec la mise à jour récente des consignes de la FDA concernant les interactions médicamenteuses (IM), le secteur s'intéresse à l'utilisation d'approches basées sur les risques pour évaluer les IM potentielles et atténuer davantage les IM potentielles lors de la conception d'essais cliniques et du développement des notices des produits. Nous parlerons de l'utilisation du métabolisme in vitro et des données des transporteurs pour concevoir des modèles mécanistes qui peuvent être utilisés pour simuler des IM potentielles avec toute une gamme de médicaments à l'origine d'interactions.

Prédiction des doses pour les premiers essais chez l'homme : appliquer à votre médicament

Les paramètres pharmacocinétiques non linéaires, les corrélations in vitro-in vivo, les marges de sécurités minces, l'exposition systémique non transférable, les transporteurs, les espèces précliniques applicables, la sollicitation des cibles, allométrie et adaptation par rapport à la surface du corps, MABEL, adaptation mécanique d'une espèce à l'autre (et la liste continue)…

Nous sommes d'accord qu'un certain nombre de facteurs entrent en jeu pour comprendre vos données précliniques et justifier une dose non dangereuse pour les premiers essais chez l'homme. Essayons de simplifier l'approche. Dans cet article nous allons parler de la façon dont nous évaluons les programmes du promoteur, dont nous présentons les limites, et proposons une approche pour créer une étude de phase I fiable, qui englobe tous les critères.

Développement de médicaments à partir d'un modèle : prédire, définir, affiner

Un vieux proverbe dit que « tous les modèles sont faux mais certains sont utiles ». Notre objectif est d'améliorer cette phrase. Nous avons l'impression que tous les modèles ont leurs limites mais nous voulons prendre trois mesures pour nous assurer que la majorité soit utile :

  • Penser où le modèle pourrait servir et ce que le modèle signifie dans l'ensemble du développement du médicament
  • Comprendre les limitations et perspectives propres au client, pour pouvoir les interpréter correctement
  • Améliorer chaque nouvelle version à mesure que nous acquérons des informations supplémentaires (connaissances et données)

Cet article va étudier notre approche et les points où nous pensons pouvoir aider à trouver des solutions qui feront économiser du temps, des ressources et de l'argent.

Analyse PK/PD de la population et compréhension des covariables

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la population aident à comprendre les différences et variables dans une population cible, afin de déterminer plus facilement une posologie sûre et efficace. Elles servent de soutien aux données précliniques et cliniques et permettent d'intégrer des données peu nombreuses mais aussi d'associer des données denses et peu nombreuses. Nous présenterons nos expériences de l'utilisation de ces techniques dans les différentes phases du développement de médicaments pour aider à étudier les sources de variabilité (ex : poids, fonctions métaboliques, données démographiques des patients, etc.) et à ajuster les dosages selon les covariables qui affectent les relations entre l'efficacité et la sécurité de la concentration des doses.

Entamons le dialogue pour savoir comment faire preuve de précision. Ainsi, nous pouvons apprendre ensemble et être mieux préparés pour la prochaine série de décisions le long du parcours du développement du médicament.