Disposition de médicaments avec médiation par cible

« L'affinité » se définit comme une affection ou sympathie spontanée ou naturelle pour quelqu'un ou donnéesquelque chose. Ce concept s'applique également aux médicaments biologiques (grandes molécules) que nous aidons à développer. Les médicaments de type anticorps monoclonaux (mAb) ou anticorps bispécifiques sont des médicaments candidats idéals car ils ont une affinité très élevée pour se lier à leur substance ou site cible. Étant donné la variabilité des cibles, des profils de sécurité et des fenêtres thérapeutiques, il faut bien comprendre les caractéristiques de l'affinité de la cible et comment traduire des phénomènes comme la disposition de médicaments avec médiation par la cible (TMDD pour target mediated drug disposition).

Qu'est-ce que le TMDD ?

Le TMDD est un phénomène dans lequel un médicament se lie avec une affinité élevée à son site cible pharmacologique (un récepteur par exemple) au point que cela affecte ses caractéristiques pharmacocinétiques (PK). Ce concept a été introduit par Gerhard Levy en 1994 et a fait l'objet de nombreuses recherches en vue d'améliorer la compréhension et l'application du TMDD (1). La liaison à la cible et l'élimination des complexes médicament-cible qui en découle peuvent affecter à la fois la distribution et l'élimination du médicament, et avoir comme résultat un caractère non linéaire de PK par rapport à la dose. La plupart du temps, on observe un PK linéaire à forte dose ou concentration élevée et un PK non linéaire à faible dose ou basse concentration.

Modèles et caractéristiques PK du TMDD

Pour réussir, le développement de médicaments biologiques exige de prédire précisément l'exposition humaine. Cela s'avère plus délicat pour des médicaments biologiques avec un TMDD. Comme l'exposition n'est pas linéaire, il est impossible d'appliquer des modèles simples d'échelle allométrique. Des modèles mécanistes qui décrivent de façon quantitative les interactions médicament-cible sont nécessaires pour une simulation et une prédiction plus précises. Au fil du temps, différentes structures de modèles TMDD ont été proposées et testées par rapport aux données observées ou utilisées pour des prédictions. Une structure de modèle représentative est présentée ci-dessous.

La structure de ces modèles est généralement déterminée par des facteurs comme la voie de dosage du médicament (intraveineuse ou non), la distribution du médicament (nombre de compartiments), l'emplacement de la cible (tissu ou sang) et la cinétique de la liaison (rapide ou lente, affinité faible ou élevée, liaison réversible ou non, une seule cible ou non, mécanismes d'éliminations, etc.).

Une caractéristique essentielle du TMDD est le fait que le comportement pharmacocinétique dépende de la dose. La figure ci-dessous montre les profils de concentration/temps représentatifs pour différentes doses après administration par bolus intraveineux et application de la structure du modèle de la figure ci-dessus. Les profils de concentration/temps peuvent être divisés en quatre phases selon les concentrations. La première phase montre une diminution rapide de la concentration, qui correspond au début de la liaison à la cible et à la distribution dans le compartiment périphérique. La seconde phase montre une élimination linéaire, lors de laquelle la cible est saturée par le médicament. Dans cette phase, l'élimination provient essentiellement de voies non liées à la cible, en plus du taux fixe d'élimination par la cible, qui est négligeable. La PK est essentiellement linéaire. Pendant la troisième phase, la concentration diminue, donc toutes les cibles ne sont pas saturées et les voies d'élimination par la cible comme celles non liées à la cible sont importantes. Dans cette phase, la PK n'est pas linéaire. Lors de la dernière phase, la concentration est tellement faible que les cibles ne sont pas saturées, l'élimination par la cible devient la voie principale d'élimination et la PK redevient linéaire.

Les profils de concentration/temps d'un médicament donné peuvent ne pas avoir toutes ces phases, selon la structure du modèle et d'autres facteurs comme la cinétique de liaison, le taux de remplacement des cibles, l'élimination du médicament et le complexe médicament-cible. Un autre facteur courant est la sensibilité de détection de la bioanalyse. Des limites de détection élevées peuvent limiter la détection dans les profils en bas de l'échelle. Les anticorps anti-médicaments (ADA) sont aussi fréquents pour les médicaments biologiques et peuvent modifier la forme des profils de concentration/temps. Comprendre les caractéristiques des profils PK de type TMDD peut servir à déterminer si la non-linéarité est due au TMDD ou aux ADA.

Quand utiliser un modèle TMDD et déterminer la structure du modèle

Un modèle de type TMDD n'est pas toujours nécessaire. Pour déterminer quand utiliser un modèle de type TMDD, il faut s'appuyer sur des facteurs tels que le type de molécule, la forme des profils de concentration/temps et les résultats de l'analyse pharmacocinétique non compartimentale (ANC). Les médicaments biologiques sont plus susceptibles de montrer un type TMDD dans leur profil PK car ils sont conçus pour se lier à leur cible avec une affinité élevée. Cependant, des petites molécules peuvent aussi avoir une cinétique de type TMDD. La forme des profils de concentration/temps et les résultats de l'ANC peuvent indiquer si la clairance (CL) non linéaire et le volume de distribution révèlent une cinétique de type TMDD. La structure du modèle TMDD doit être déterminée selon les informations concernant le médicament et les mécanismes pharmacologiques. Ceux-ci peuvent inclure les propriétés des cibles (soluble ou non, emplacements, concentrations et cinétique de liaison avec le médicament). Ces informations ou paramètres peuvent être mesurés in vitro ou estimés d'après les données disponibles si les concentrations peuvent être mesurées lorsque les cibles ne sont pas saturées.

Appliquer le modèle TMDD pour la prédiction de la PK chez l'homme

De nombreuses études ont montré qu'en général, les données PK des primates non humains (PNH) sont préférables et recommandées pour prédire la PK mAb chez l'homme(2). Ceci s'appuie sur l'observation que la plupart des mAb thérapeutiques se lient plus souvent aux antigènes des PNH qu'aux antigènes des rongeurs, en raison de la plus grande homologie de séquence existant entre les PNH et l'homme. Les paramètres PK (CL et V) peuvent être adaptés à l'homme sur une échelle allométrique, ou estimés en transformant les profils de concentration/temps du singe à l'homme au moyen de la méthode par le temps, invariable d'une espèce à l'autre. Les paramètres liés à la cible restent généralement les mêmes des singes à l'homme, ou utilisez des valeurs determinées par expérience, si elles sont disponibles. Une analyse de sensibilité peut être réalisée pour estimer l'impact de chaque paramètre. Il faut faire attention lors de la prédiction de la PK chez les patients, car les paramètres au stade de la maladie peuvent être significativement différents de ceux d'un sujet sain ou d'un PNH. Ils doivent donc être évalués ou justifiés à partir des informations disponibles.

Chaque médicament candidat biologique présente un mécanisme et des performances uniques, mais ils possèdent également des propriétés semblables et poursuivent des stratégies communes à développer. Il faut de l'expérience et des recherches soignées pour réussir à développer des modèles TMDD et une grande affinité pour la science spécialisée. Visitez notre site pour en savoir plus.


Références

  1. Dua, P., et al., A Tutorial on Target-Mediated Drug Disposition (TMDD) Models. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.2015;4(6):324-337.
  2. Aman, P., et al., Quantitative prediction of human pharmacokinetics for mAbs exhibiting target-mediated disposition. AAPSJ, 2015; 17(2), 389-399.