Explorer de nouvelles opportunités pour les biomarqueurs en immuno-oncologie

Les compagnies pharmaceutiques s'appuient de plus en plus sur les biomarqueurs pour fournir une médecineLes opportunités pour les biomarqueurs en immuno-oncologie de précision en immuno-oncologie. Les biomarqueurs peuvent accélérer le développement de médicaments et réduire les coûts globaux ; ils aident également aux promoteurs à identifier plus tôt les traitements en échec, ce qui permet de ne pas gaspiller des ressources dans les dernières phases coûteuses des essais pour des molécules inactives ou risquées. Enfin, ces tests sont à l'origine de meilleurs résultats pour les patients, ce qui aide les entreprises à établir des dossiers plus solides en faveur du remboursement.

La découverte de biomarqueurs demande néanmoins du temps et des ressources loin d'être négligeables. Les dépenses seront compensées par une meilleure efficacité du développement mais les entreprises doivent s'assurer que les calendriers du médicament et du diagnostic sont bien alignés, afin que le traitement et le test puissent être commencés simultanément. Les facteurs techniques, de processus et commerciaux sont critiques pour une utilisation réussie des biomarqueurs en oncologie.

Qu'est-ce qui fait le succès d'un biomarqueur ?

Dans le développement de médicaments, les biomarqueurs peuvent être classés en cinq catégories :

  • Déterminer si un médicament atteint sa cible et mesurer l'impact sur la voie altérée. Ces biomarqueurs aident les développeurs à évaluer le mécanisme d'action du traitement et à définir une dose efficace sur le plan biologique.
  • Identifier les patients les plus susceptibles de répondre au médicament ou les moins susceptibles de souffrir d'un effet secondaire. Ces tests peuvent devenir des diagnostics compagnons, qui sont requis avant le traitement, ou des diagnostics complémentaires, effectués uniquement pour informer le médecin.
  • Identifier les patients pouvant être résistants au médicament ou le devenir. Par exemple, les analyses des mutations peuvent révéler si un patient a une anomalie génétique liée à la résistance au médicament.
  • Prédire le cours d'une maladie, indépendamment d'un traitement spécifique. Des tests comme CellSearch® et MammaPrint® appartiennent à cette catégorie.
  • Approuver des critères d'enregistrement qui peuvent être évalués par des tests de diagnostics disponibles dans le commerce comme le LDL ou la charge virale.

De 1998 à 2016, la FDA (Food and Drug Administration des États-Unis) a approuvé 167 médicaments en oncologie. Mais seulement environ 10 % des traitements étaient accompagnés de diagnostics compagnons. On peut citer par exemple le test de mutation de l'EGFR, cobas® v2 à utiliser avec osimertinib, PD-L1 IHC 22C3 pharmDX avec pembrolizumab et FoundationFocusTM CDxBRCA avec rucaparib.

Des tests réussis ont un effet important dans les essais cliniques : les patients avec le biomarqueur prédictif répondent beaucoup mieux au traitement que ceux qui ne l'ont pas. Ces diagnostics sont présents dans le développement précoce, et ils testent généralement un seul analyte à l'aide d'une technologie établie comme le PCR ou l'immunohistochimie.

Études de cas clés : YERVOY® et erdafitinib

YERVOY® (ipilimumab) est un exemple de médicament qui a bénéficié d'études de biomarqueurs pharmacodynamiques. Approuvé par la FDA pour le mélanome métastatique en 2011, ce traitement est un anticorps qui bloque la protéine 4 associée au lymphocyte T cytotoxique (CTLA4).

Pour déterminer son mécanisme d'action, les chercheurs ont étudié des biomarqueurs dans les tissus des patients avant et après traitement par YERVOY. La coloration les tumeurs à l'hématoxyline et l'éosine (H&E) montre que l'infiltration des lymphocytes augmente après administration du médicament. Chez les patients chez qui le traitement fonctionne, l'expression des gènes FoxP3 et IDO était plus élevée au départ que chez ceux qui n'ont pas vu d'amélioration avec le traitement. Le résultat avec la coloration H&E suggère que le médicament attire plus de lymphocytes au niveau du cancer ; chose importante, cette recherche a également montré à la FDA que les tumeurs traitées avec une molécule en immuno-oncologie peuvent grossir avant de se réduire. Les tests avec IDO et FoxP3 indiquent que les tumeurs qui ont déjà été exposées à une attaque par les systèmes immunitaires sont celles qui en tire le plus de bénéfice.

Les biomarqueurs prédictifs sont difficiles à trouver car les promoteurs doivent développer simultanément un médicament efficace et identifier le biomarqueur correct. Si les développeurs ne connaissent pas le biomarqueur prédictif en phase I, il est souvent trop tard pour incorporer un test de ce type.

L'erdafitinib, un médicament à petite molécule inhibiteur de FGFR en est un bon exemple. Pour trouver des biomarqueurs prédictifs, environ 240 lignées de cellules cancéreuses ont été traitées pour déterminer les tumeurs sensibles et résistantes au médicament. La surexpression de FGFR1, FGFR2 et FGFR4 était liée à une sensibilité, tandis que des mutations RAS/RAF étaient associées à un phénomène de résistance. Ceci a été validé lors de l'essai clinique de phase I, lors de laquelle des patients qui répondaient très bien au traitement présentaient des mutations causant une surexpression de la voie FGFR.

Aligner les développements du médicament et du diagnostic

Un défi majeur consiste à coordonner le développement du médicament et celui du diagnostic compagnon afin qu'ils puissent être mis sur le marché en même temps. Les compagnies pharmaceutiques comptent généralement beaucoup sur un partenaire spécialiste du diagnostic mais également un CRO pour se charger de la recherche clinique et du développement de dosage. Les parcours réglementaires des deux produits doivent être simultanés, même si ce sont des groupes différents de la FDA qui examinent leur autorisation. Enfin, les partenaires doivent réaliser une véritable validation du dosage à chaque étape du développement.

Pour définir le test adapté, les promoteurs doivent prendre en compte trois types de facteurs :

  • Les développeurs doivent identifier l'analyte à évaluer, la technologie associée et les propriétés analytiques du dosage, telles que la spécificité et la sensibilité.
  • Ce processus va de la collecte d'échantillons à la présentation des résultats. Il faut absolument prendre en compte les exigences concernant les échantillons et les étapes pré-analytiques, post-analytiques et de temps et mouvements. Même la différence entre un échantillon de sérum et de plasma peut être cruciale et le traitement peut parfois ajouter des heures au temps de traitement total.
  • Les promoteurs doivent évaluer la disponibilité de la technologie dans les marchés principaux, la structure de coûts générale, l'adoption de l'équipement et le remboursement. Par exemple, si le test est trop cher ou nécessite une machine encombrante, il a peu de chances d'être adopté.

Covance propose des services complets concernant les biomarqueurs, de leur découverte à la commercialisation de diagnostics compagnons. Nos experts peuvent réaliser plus de 550 types de dosages et fournir l'accès à des solutions comme les tests génétiques, le séquençage nouvelle génération, la pathologie anatomique, l'immunohistochimie et la cytométrie en flux.