Utiliser le séquençage nouvelle génération pour détecter les modifications épigénétiques - Les effets sur l'oncologie clinique

Utiliser le séquençage nouvelle génération pour détecter les modifications épigénétiques - Les effets sur l'oncologie clinique

Comment deux vrais jumeaux, disposant du même patrimoine génétique, peuvent-ils avoir des maladies différentes ? Les scientifiques pensent que des marques épigénétiques (marqueurs chimiques) en sont la cause, car elles jouent un rôle dans le contrôle de l'activité des gènes. L'étude du paysage épigénétique a déjà donné lieu récemment à des avancées dans la détection, le traitement et le pronostic de nombreuses maladies, dont le cancer.

Ces découvertes sont dues en partie aux efforts de cartographie à grande échelle des gènes du cancer et à la rapidité de la baisse des coûts des technologies de séquençage nouvelle génération à haut rendement. L'identification des mutations et les analyses épigénétiques sont le prochain défi à relever pour identifier des biomarqueurs fiables et développer des thérapies ciblées.

Les plates-formes de séquençage nouvelle génération sont tout particulièrement efficaces pour les études sur l'épigénétique et les mutations, car elles peuvent rapidement analyser l'ensemble des gènes grâce à plusieurs méthodes de séquençage telles que le séquençage ChIP ou ciblé, et le séquençage de l'ADN, de l'ARN, des miARN, du génome entier, de l'exome, du méthylome et de l'épigénome. Par conséquent, les investigateurs obtiennent des données cliniques pertinentes et complètes.

Avec les données obtenues, les bioinformaticiens peuvent exploiter les données en open source et les données provenant des essais cliniques pour réduire les options de biomarqueurs potentiels.

Exploitant la sensibilité accrue des plateformes, le laboratoire génomique de Covance possède une expérience éprouvée en termes de développement de panels sur mesure pour la médecine personnalisée. Les dosages à haut débit sont aujourd'hui moins chers à gérer et peuvent se vanter d'un délai de traitement plus court : dans certains cas, seulement un jour.

Le CGL a récemment développé un panel de détection de mutations pour p53, une protéine suppresseur de tumeur bien connue impliquée dans la prévention du cancer. Pour ce projet particulier, le CGL s'est retrouvé confronté à la difficile tâche d'analyser des milliers de bases dans le génome d'une tumeur pour déterminer l'analyse mutationnelle du gène p53 dans les échantillons traités.

À l'aide du séquençage nouvelle génération, le CGL a offert un délai rapide de cinq jours pour cette analyse destinée au traitement spécifique et nécessitant de connaître l'état mutationnel du gène p53. Les « méthodes traditionnelles » précédentes n'étaient pas aussi robustes et ne possédaient pas la même couverture que celle offerte par le séquençage nouvelle génération. Les données qui en résultent peuvent être utilisées pour inclure ou exclure des patients d'un essai clinique. En outre, ce dosage présente un potentiel pour de futurs diagnostics cliniques.

Identifier les mutations et stratifier les maladies

Au fur et à mesure que cette nouvelle ère de cartographie des maladies et de l'hétérogénéité des individus se développe, il convient de mettre au point des panels permettant d'identifier les gènes et les marqueurs épigénétiques associés aux maladies, ainsi que les traitements médicamenteux correspondants.

Traditionnellement, la détection des biomarqueurs commençait par l'identification des mutations associées au cancer, différentes mutations pouvant être visées par des médicaments spécifiques. Afin de stratifier la maladie, les informations épigénétiques peuvent caractériser très spécifiquement une maladie donnée et suggérer un plan d'action.

Une fois qu'une tumeur a subi une stratification génomique, les investigateurs peuvent mieux comprendre l'identité des mutations génétiques qui programment certains sous-types moléculaires. Certains gènes peuvent jouer un rôle actif dans le contrôle de la croissance cellulaire, tandis que d'autres peuvent avoir un rôle plus indirect dans la maladie en modulant l'activité d'autres gènes. Le fait d'identifier les nombreuses mutations et de connaître la base biologique de la variabilité d'une tumeur peut permettre d'indiquer son hétérogénéité génétique ou son absence.

Potentiel diagnostic - Dépister les variations génétiques et les marqueurs épigénétiques

Au-delà de la recherche fondamentale et du développement préclinique, on peut imaginer l'impact des panels personnalisés sur les soins au patient. Supposons qu'avec un échantillon de sang, on pourrait réaliser le dépistage des patients pour les variations génétiques et les marqueurs épigénétiques, comme les méthylations. Les recherches récentes ont déjà validé ce principe en capturant et en séquençant l'ADN à partir du plasma, comme une approche alternative ou complémentaire à l'identification des mutations par le biais de biopsies invasives.

Chez les patients sains, les panels personnalisés pourraient inciter des actions préventives précoces afin de promouvoir des changements et une hygiène de vie saine. Ou, dans le cas les maladies déjà apparues, les médecins pourraient identifier les marqueurs ou les mutations associés à la rechute afin de recommander des médicaments ciblés, mieux prédire les chances de survie ou étudier plus en profondeur les effets des traitements précédents.

Pour que ces avancées passent du stade de la découverte à la clinique, les experts génomiques de CGL peuvent tirer profit des connaissances et de l'expertise du réseau étendu de Covance. Avec un accès aux laboratoires et aux échantillons cliniques du monde entier, le CGL peut fournir des données patients essentielles, des échantillons de tumeur aux résultats. Une collaboration supplémentaire avec Ingenuity Systems permet au laboratoire de génomique de Covance de gérer, d'analyser et de partager facilement de grands ensembles de données avec ses clients.

En partant d'un nombre très faible d'échantillons entrants, le CGL est capable de fournir une analyse mutationnelle haute résolution ainsi que le séquençage de l'ARN avec la qualité et la reproductibilité de son laboratoire certifié CLIA.

Pour en savoir plus sur la manière dont le CGL est équipé pour offrir les données d'inclusion/exclusion critiques et renseigner les essais cliniques dans les phases ultérieures, veuillez contacter le CGL.

Références

L'analyse non-invasive de la résistance acquise contre la thérapie du cancer grâce au séquençage de l'ADN du plasma. Muhammed Murtaza, Sarah-Jane Dawson, Dana W. Y. Tsui, Davina Gale, Tim Forshew, et al. Nature 497, 108-112 doi:10,1/nature12065

Muhammed Murtaza, Sarah-Jane Dawson, Dana W. Y. Tsui, Davina Gale, Tim Forshew, et al. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA. Nature 2 Mai 2013 ; 497(108-112). Doi: 10,1/nature 12065. Epub 7 avr. 2013.

Ce sujet a été publié dans Essais cliniques, Développement de médicaments avec les balises , , , , , par Anup Madan, Ph.D. Ajouter en favori le permalien.

À propos d'Anup Madan, Ph.D

Anup Madan, Ph.D, est scientifique principal et directeur associé/génomique pour le groupe de séquençage chez Covance. Il est responsable du développement des plateformes de séquençage nouvelle génération et des prestations de dosages basés sur le séquençage comme services fondamentaux de Covance Genomics Laboratory, ainsi que du développement de dosages novateurs de diagnostics compagnons pour appuyer divers essais cliniques. Anup a joué un rôle clé dans le séquençage du génome humain et il a grandement contribué à la compréhension de l'étiologie des tumeurs cérébrales. Il a publié de très nombreux articles dans des publications réputées telles que Science, Nature et Cancer Research. Anup a obtenu son doctorat en génétique biochimique au Tata Institute of Fundamental Research de Bombay, en Inde.