Examiner la phosphorylation de la protéine tau comme biomarqueur potentiel de la maladie d'Alzheimer

tauNous recherchons sans cesse des possibilités d'intégrer les dernières recherches à notre travail et d'apporter notre propre contribution à la communauté scientifique en produisant de nouveaux résultats. Ce mois-ci, nous présenterons une affiche étudiant la réglementation sur la phosphorylation de la protéine tau à l'occasion de la conférence de la Society for Neuroscience 2013 de San Diego.

L'intérêt pour cette recherche est né lors de la conférence internationale de l'Alzheimer's Association 2012 qui s'est tenue l'an passé à Vancouver au Canada, où nous avons assisté à des discussions sur les effets de l'anesthésie pour les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer.

Il a été prouvé que l'anesthésie peut provoquer l'hypothermie et augmenter la phosphorylation d'une protéine baptisée protéine Tau. Les investigateurs veulent en savoir davantage sur les causes de ce changement et comprendre les voies de signalisation qui sont impliquées.

Les protéines tau, que l'on trouve principalement dans les neurones du système nerveux central, jouent un rôle important dans la stabilisation des microtubules, ces structures cruciales qui sont responsables de différents mouvements à l'intérieur des cellules. Si la protéine tau est hyperphosphorylée, elle perd son efficacité à stabiliser les microtubules et se met à s'agréger. L'hyperphosphorylation et l'agrégation des protéines tau s'observent dans des cas de démence tels que la maladie d'Alzheimer. C'est la raison pour laquelle, la protéine tau est aujourd'hui considérée comme l'un des marqueurs clés dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer.

Notre équipe a décidé d'explorer les voies impliquées dans la régulation de la protéine tau. Nous avons d'abord examiné les observations faites par d'autres investigateurs à partir de la nature. L'hypothermie générée par l'anesthésie est liée de près aux changements qui s'opèrent naturellement chez les animaux qui hibernent. Par exemple, les spermophiles arctiques hibernants ont un métabolisme plus lent et une température corporelle plus basse ; de plus, la protéine tau présente dans leur cerveau devient hyperphosporylée durant l'hibernation.

Cette réponse à l'hypothermie s'observe aussi chez un animal communément utilisé dans la recherche : la souris de souche sauvage. Une étude préalable a démontré qu'une souris de souche sauvage dont l'hypothermie a été générée par une anesthésie connaît un ralentissement de l'activité d'une protéine appelée protéine phosphatase 2A (PP2A). La protéine PP2A est responsable de la déphosphorylation de la protéine tau, mais uniquement lorsque la partie de l'enzyme ayant une activité catalytique (PP2AC) est modifiée par méthylation. Il a été rapporté que les spermophiles hibernants de l'Arctique connaissent une réduction de la méthylation de PP2AC et une augmentation de la phosphorylation de la protéine tau. Étant donné ce contexte, nous avons voulu savoir si la réduction de la méthylation de PP2AC durant l'hypothermie entraînait une hyperphosphorylation de la protéine tau chez les souris.

Au terme de l'étude, nous avons découvert que les taux de phosphorylation de la protéine tau augmentaient dans le cerveau des souris de souche sauvage suite à une anesthésie. Cependant, les investigateurs ont pu déterminer que ce résultat n'est pas causé par une diminution de l'expression de PP2A ou de la méthylation de PP2AC. Ils n'ont pas observé non plus de diminution des niveaux de PPM1, une protéine qui provoque la méthylation de PP2AC.

Les investigateurs s'attendaient à trouver des preuves d'altération des signaux, mais les résultats suggèrent que les mécanismes de la protéine PP2A n'entrent pas en jeu. On soupçonne plutôt, d'après des recherches plus anciennes publiées par Bretteville et coll., que l'hyperphosphorylation de la protéine tau générée par hypothermie pourrait fonctionner via une augmentation de l'activité des kinases de la protéine tau.

Le fait d'avoir écarté cette hypothèse spécifique devrait pousser la communauté scientifique à examiner des voies potentielles différentes. Chez Covance, notre équipe informatique continue de modéliser et d'élaborer ses réseaux de façon à pouvoir évaluer davantage les interactions entre les différentes protéines. Ce qui pourrait contribuer à déterminer sur quelles voies connexes focaliser désormais notre attention.

Notre participation à cette importante recherche était pour nous l'occasion d'avoir un impact en science fondamentale et de montrer une partie de ce qu'elle peut proposer, en l'occurrence un modèle d'hyperphosphorylation de la protéine tau chez la souris de souche sauvage et des anticorps pour les protéines responsables de la phosphorylation de la protéine tau. Nos investigateurs vont maintenant continuer d'explorer des thèmes novateurs susceptibles de faire bénéficier la communauté des investigateurs, et ils espèrent contribuer à élucider les voies impliquées dans la régulation de la protéine tau.