Peut-on développer les diagnostics compagnons au-delà de l'oncologie ?

La majorité des diagnostics compagnons (et complémentaires) approuvés actuels soutiennent les efforts de la médecine personnalisée en oncologie, témoignant des connaissances de plus en plus importantes des chercheurs concernant les voies génétiques affectées par différents cancers. Cette compréhension augmente notre capacité à transformer notre connaissance de la biologie en des traitements qui ciblent spécifiquement la maladie selon les prédispositions génétiques à une certaine tumeur. Ceci a conduit à des améliorations significatives des résultats pour de nombreux patients.

Mais peut-on utiliser les connaissances de la biologie d'autres maladies ainsi que les progrès techniques correspondants pour utiliser avec succès les diagnostics compagnons au-delà de l'oncologie ? Étant donné que 50 % de toutes les molécules en développement clinique sont abandonnées par manque d'efficacité, les diagnostics compagnons peuvent représenter une approche viable permettant d'améliorer ce chiffre et de rendre plus efficaces les efforts de développement de médicaments. Parmi les domaines cliniques prometteurs dans lesquels les diagnostics compagnons jouent un rôle important, on compte ceux de l'immunologie, des maladies rares et orphelines et des maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer.

Les opportunités pour les diagnostics compagnons en matière de maladies rares et orphelines

Les maladies rares et orphelines représentent un autre domaine dans lequel les maladies définies génétiquement, ainsi que les populations de patients définies génétiquement, offrent un certain potentiel aux diagnostics compagnons. La mucoviscidose (FK pour fibrose kystique) en est un exemple. La FK est l'une des maladies rares les plus courantes, touchant 1 naissances vivantes sur 3,000, tandis que 1 personnes sur 25 sont porteuses.

Le gène associé à la FK, qui fait partie de la superfamille des transporteurs ABC, occupe un locus très vaste avec plus de 2 000 types de variantes et mutations génétiques décrites et catégorisées au sein de ce vaste gène. Ici, le défi consiste à développer des dosages capables de caractériser la vaste variété de modifications génétiques, comme les mutations d'épissage, ponctuelles, d'insertions ou de délétions, et créer ensuite des traitements ciblés, propres à ces différentes mutations.

Les différents types de mutations génétiques peuvent être classés en groupes fonctionnels, en ce qui concerne le gène de la FK, par exemple les mutations qui bloquent l'action de la protéine CFTR, ou sa capacité à s'intégrer au bon endroit dans la cellule, ces mécanismes entraînant la FK. Les tests génétiques peuvent évaluer le gène et caractériser les mutations existantes. Ceci est essentiel pour favoriser le développement de médicaments dans le cadre de thérapies capables de contrer l'action de ces mutations, afin de créer des thérapies capables de ralentir la progression de la FK, voire de fournir un traitement curatif à long terme.

Quelques thérapies modulaires du CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) ont été approuvées pour les patients souffrant de FK. Même si aucune ne nécessite l'utilisation d'un diagnostic compagnon spécifique, les notices de ces thérapies recommandent d'utiliser un test de mutation de la FK approuvé par la FDA

Comprendre les biomarqueurs et les diagnostics compagnons d'Alzheimer

Tardant en général des décennies avant de se manifester et reproduisant souvent les symptômes d'autres maladies et des effets normaux du vieillissement, la maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie insidieuse et complexe, extrêmement difficile à diagnostiquer et traiter. Plusieurs biomarqueurs candidats ont été identifiés et sont évalués chez des patients souffrant d'Alzheimer. La sélection des biomarqueurs appropriés de la maladie pourrait permettre d'identifier des populations pré-symptomatiques avec une MA prodromique ou légère. La MA à apparition tardive trouve avant tout son origine dans des variations du gène ApoE. Les personnes avec une mutation ApoE4, surtout avec des gènes homozygotes, présentent un risque plus important de développer la maladie. La forme précoce serait causée par le gène APP qui génère la protéine bêta-amyloïde (Aβ42), associée aux plaques amyloïdes de la MA. Deux formes de la protéine tau, la tau phosphorylée (p-Tau) et la tau totale (t-Tau), servent également de biomarqueurs essentiels.

Examiner les taux et l'abondance de ces différentes protéines ainsi que le génotype ApoE peut permettre d'établir des marqueurs de stratification pour identifier et peut-être comprendre le sous-groupe de personnes pouvant présenter des problèmes cognitifs précoces, prodromiques ou modérés lors des premiers stades de la MA.

En ce qui concerne le développement d'un dosage de diagnostics compagnons, l'ApoE4 est un dosage génotypique plutôt simple. Mais développer des marqueurs de diagnostics utilsés pour Aβ42, t-Tau ou p-Tau s'est révélé complexe. De nombreuses sociétés ont essayé de développer un dosage permettant de comprendre la réponse quantitative à la thérapie et d'évaluer la sécurité d'un traitement potentiel. Après d'importants efforts, une entreprise a enfin réussi à développer un dosage solide qui mesure les trois protéines critiques en matière de MA, à l'aide de biomarqueurs du liquide cérébro-spinal. Covance a participé à la vérification de ce dosage et a ensuite été cité dans un article. (Alzheimer's & Dementia 12 (2016) 517-526) Des essais cliniques utilisant ce marqueur sont en cours.

Même si les traitements possibles pour la MA sont encore très limités, les tests de ce type apportent des connaissances importantes qui peuvent aider les individus et leurs familles à suivre et à se préparer pour l'apparition des symptômes de la MA. Ce qui importe, c'est que ces découvertes vont faire avancer la recherche et peuvent être à l'origine du développement de nouveaux traitements contre Alzheimer dans les années à venir.

Se tourner vers l'avenir pour faire avancer les diagnostics compagnons

À mesure que la médecine de précision s'étend au-delà de l'oncologie, nous voyons que les diagnostics compagnons peuvent avoir un impact similaire dans un éventail plus vaste de domaines thérapeutiques. Avec une plus grande connaissance du génome humain et notre compréhension croissante de l'origine moléculaire de certaines maladies, nous voyons avec enthousiasme notre secteur créer des applications pratiques pour identifier les groupes de patients et les traitements les plus adaptés.

Pour les promoteurs qui considèrent un diagnostic compagnon, complémentaire ou in vitro (IVD) dans le cadre du processus du développement de leur médicament, il existe de nombreuses stratégies et possibilités de partenariats à considérer. Que vous fassiez appel à l'expertise scientifique et technique d'un laboratoire central, d'un prestataire de services type CRO ou d'un fabricant d'IVD, il est crucial d'avoir un partenaire expérimenté sur une vaste gamme de plateformes technologiques, avec l'expertise nécessaire pour faire face aux écueils de domaines thérapeutiques spécifiques, capable de gérer les différentes questions réglementaires et présent partout dans le monde pour mettre en œuvre des dosages spécifiques et générer des données cliniques essentielles, en provenance du monde entier.

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