Modèle syngénique EMT-6 de tumeur du sein - Un formidable outil pour les études en immuno-oncologie

AUTEUR :

Sheri Barnes PhD | directrice au développement scientifique

DATE :

 Mai 2018

Le cancer du sein est le cancer le plus courant chez les femmes aux États-Unis et c'est la quatrième cause de décès par cancer. En 2017, environ 252 710 nouveaux cas ont été diagnostiqués (15 % de l'ensemble des nouveaux cancers) et 40 610 décès de patients ont eu lieu. Les initiatives de détection précoce, associées à de meilleures options de traitement, ont permis d'augmenter le taux de survie global à 5 ans de 75 % en 1975 à plus de 90 % aujourd'hui [1]. Malgré des statistiques de survie favorables, les maladies métastatiques restent un défi pour les traitements et sont souvent fatales. C'est pour cette raison que la poursuite du développement de nouveaux traitements pour le cancer du sein est nécessaire.

Avancées dans l'utilisation de thérapies combinées avec l'immuno-oncologie pour le cancer du sein

Si plusieurs options de traitement sont disponibles pour lutter contre les cancers du sein d'origine hormonale ou Her2, les possibilités sont quelque peu limitées pour les patients souffrant de cancers du sein triple négatif qui ne peuvent pas bénéficier de ces thérapies ciblées. En outre, malgré le succès des immunothérapies dans le traitement du mélanome et du cancer du poumon, le cancer du sein s'est révélé particulièrement difficile à traiter par blocage des points de contrôle ou par d'autres immunothérapies. Cependant, suite aux efforts concentrés ces dernières années sur les approches en immuno-oncologie du cancer du sein, les nouvelles données cliniques sont prometteuses, en particulier dans le domaine des thérapies combinées [2]. Pour faire avancer cette recherche, Covance a mis au point le modèle de tumeur syngénique du sein EMT-6. Dérivé d'un nodule alvéolaire hyperplastique transplanté chez des souris BALB/c [3], ce modèle tire parti du système immunitaire complet de la souris et constitue un outil puissant dans le domaine de l'immuno-oncologie.

Essayer des thérapies combinées à l'aide du modèle EMT-6

AUTEUR :

Sheri Barnes PhD | directrice au développement scientifique

DATE :

Mai 2018

Le cancer du sein est le cancer le plus courant chez les femmes aux États-Unis et c'est la quatrième cause de décès par cancer. En 2017, environ 252 710 nouveaux cas ont été diagnostiqués (15 % de l'ensemble des nouveaux cancers) et 40 610 décès de patients ont eu lieu. Les initiatives de détection précoce, associées à de meilleures options de traitement, ont permis d'augmenter le taux de survie global à 5 ans de 75 % en 1975 à plus de 90 % aujourd'hui [1]. Malgré des statistiques de survie favorables, les maladies métastatiques restent un défi pour les traitements et sont souvent fatales. C'est pour cette raison que la poursuite du développement de nouveaux traitements pour le cancer du sein est nécessaire.

Avancées dans l'utilisation de thérapies combinées avec l'immuno-oncologie pour le cancer du sein

Si plusieurs options de traitement sont disponibles pour lutter contre les cancers du sein d'origine hormonale ou Her2, les possibilités sont quelque peu limitées pour les patients souffrant de cancers du sein triple négatif qui ne peuvent pas bénéficier de ces thérapies ciblées. En outre, malgré le succès des immunothérapies dans le traitement du mélanome et du cancer du poumon, le cancer du sein s'est révélé particulièrement difficile à traiter par blocage des points de contrôle ou par d'autres immunothérapies. Cependant, suite aux efforts concentrés ces dernières années sur les approches en immuno-oncologie du cancer du sein, les nouvelles données cliniques sont prometteuses, en particulier dans le domaine des thérapies combinées [2]. Pour faire avancer cette recherche, Covance a mis au point le modèle de tumeur syngénique du sein EMT-6. Dérivé d'un nodule alvéolaire hyperplastique transplanté chez des souris BALB/c [3], ce modèle tire parti du système immunitaire complet de la souris et constitue un outil puissant dans le domaine de l'immuno-oncologie.

Essayer des thérapies combinées à l'aide du modèle EMT-6

Dans cette présentation, nous détaillons les données obtenues lors de notre étude d'efficacité initiale avec le modèle EMT-6. Ces données devraient permettre de concevoir des études rationnelles en combinaison avec de nouvelles thérapies pendant que des études supplémentaires sont réalisées. La figure 1 montre la croissance tumorale témoin pour le modèle EMT-6. Le temps de doublement médian est de 5,5 jours en moyenne, ce qui laisse une fenêtre thérapeutique d'au moins trois semaines pour obtenir une activité anti-tumorale. Les taux de croissance des tumeurs non traitées et de celles traitées avec un anticorps de contrôle d'isotype (IgG2b du rat) sont presque superposables. Pour déterminer la réponse de l'EMT-6 aux thérapies immunomodulatrices, des souris portant des tumeurs EMT-6 ont été traitées par blocage des points de contrôle (anti-mPD-1 et anti-mPD-L1), et anti-mCD137, une molécule costimulatrice. De plus, comme l'irradiation focale est souvent utilisée pour traiter le cancer du sein, nous avons inclus la modélisation de la monothérapie par rayons et de la thérapie combinée.

Figure 1 : graphique de croissance sous-cutanée de l'EMT-6
Fig. 1 : croissance sous-cutanée de l'EMT-6
Fig. 2 : réponse de l'EMT-6 aux inhibiteurs de point de contrôle.
Fig. 2 : réponse de l'EMT-6 aux inhibiteurs de point de contrôle.

 

Les réponses aux blocages de points de contrôle ont été dans l'ensemble modérées par rapport au groupe témoin (figure 2). Bien qu'un sous-ensemble d'animaux ait répondu au traitement, la combinaison des traitements anti-mPD-1 et anti-mPD-L1 peut encore être améliorée. En outre, une dose d'irradiation focale de 10 Gy, qui provoque un retard significatif de la croissance des tumeurs dans d'autres modèles syngéniques, n'a offert qu'une activité modeste chez l'EMT-6. L'ajout de l'anti-MPD-1 à ce régime apporte un certain impact supplémentaire, mais laisse encore une marge d'amélioration en triple combinaison. En revanche, le traitement par monothérapie anti-MCD137 entraîne une forte réponse (4/10 TFS) contre l'EMT-6. La combinaison avec l'irradiation focale a offert une amélioration nominale (5/10 TFS) par rapport à la monothérapie anti-mCD137 (figure 3). Ces données montrent l'avantage d'utiliser le modèle EMT-6 pour étudier les stratégies de combinaison double ou triple qui utilisent les radiations, le blocage des points de contrôle et/ou les agonistes moléculaires costimulateurs.

Fig. 3 : réponses de l'EMT-6 à la thérapie combinée avec irradiation focale
Fig. 3 : réponses de l'EMT-6 à la thérapie combinée avec irradiation focale

 

Composition des cellules immunitaires infiltrées dans la tumeur

Lorsque l'on interroge des modèles à des fins d'immuno-oncologie, il est également important de connaître la composition des cellules immunitaires infiltrées dans une tumeur. À cette fin, les tumeurs entre 220 et 385 mm3 ont été examinées à la recherche de cellules T infiltrées et de cellules myéloïdes exprimées en pourcentage du total des cellules CD45+ (figure 4). Le compartiment myéloïde parmi toutes les tumeurs était uniformément réparti entre les macrophages M2, les MDSC monocytaires et les MDSC granulocytaires. L'infiltrat des cellules macrophages M1 était comparativement plus faible que celui des autres cellules myéloïdes dérivées. Cette composition suggère un microenvironnement immunosuppresseur qui pourrait contribuer à expliquer la réponse limitée de la plupart des régimes d'immunothérapie testés.

Fig 4 : analyse des cellules myéloïdes et lymphocytes T infiltrés dans l'EMT-6
Fig 4 : analyse des cellules myéloïdes et lymphocytes T infiltrés dans l'EMT-6

En revanche, le compartiment des lymphocytes T a montré une variabilité intertumorale, trois des cinq tumeurs présentant de très faibles niveaux de cellules T CD4+ et CD8+. Il est intéressant de noter que la composition en Treg dans ces tumeurs présentait beaucoup moins de variabilité entre les tumeurs que celle des infiltrations de cellules T CD4+ et CD8+ . Des études sont en cours pour déterminer si la variabilité observée avec les cellules T CD4+ et CD8+ infiltrées dans ces tumeurs EMT-6 est inhérente à la biologie de ce modèle ou si la variabilité se normaliserait dans un échantillon plus important.

EMT-6 - Un modèle immuno-oncologique préclinique robuste

Le modèle de carcinome du sein syngénique EMT-6 a un profil immunitaire favorable et peut être utilisé comme un modèle d'immuno-oncologie préclinique robuste. Nos données soutiennent l'utilisation de cet outil dans la recherche de nouvelles combinaisons de traitements par inhibiteurs de points de contrôle ou molécules costimulatrices. Veuillez contacter Covance pour discuter avec nos scientifiques de la manière dont vous pourrez utiliser l'EMT-6, ou l'un de nos autres modèles syngéniques dans votre prochaine étude immuno-oncologique.

 

[1]Howlader N., Noone A.M., Krapcho M., Miller D., Bishop K., Kosary C.L., Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A., Lewis D.R., Chen H.S., Feuer E.J., Cronin K.A. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/, à partir de la publication des données SEER de novembre 2016, publiées sur le site Web de SEER, avril 2017. [2]Vonderheide, R.H., Domchek S.M., Clark, A.S. (2017) Immunotherapy for breast cancer: what are we missing? Clin Cancer Res, 23: 2640-2646. [3]Rockwell S.C., Kallman, R.F., Fajardo, L.F. (1972) Characteristics of a Serially Transplanted Mouse Mammary Tumor and Its Tissue-Culture-Adapted Derivative JNCI, 49: 735-749.


Remarques : les études ont été réalisées conformément aux réglementations applicables pour le bien-être animal et dans un centre agréé par l'AAALAC.