ID8 : un modèle syngénique murin pour tester les immunothérapies pour le cancer ovarien

ID8-Luc est un nouveau modèle murin syngénique développé pour traiter le cancer orthotopique des ovaires. Le cancer de l'ovaire demeure un besoin médical non satisfait important, avec un taux de survie à 5 ans de 17 % chez les patientes chez qui on a diagnostiqué un cancer de l'ovaire de stade IV très avancé.

AUTEUR :

Dylan Daniel, PhD, directeur du développement scientifique

DATE :

Novembre 2017

Le cancer de l'ovaire est un besoin médical non satisfait et particulièrement mortel car il n'est souvent détecté que lorsque la maladie est assez avancée. En 2017, environ 22 440 femmes seront diagnostiquées d'un cancer de l'ovaire aux États-Unis, et environ 14 080 décès auront lieu. La chimiothérapie combinée à base de platine et de taxane antimitotique est la norme de soins aux États-Unis, mais si ces options de traitement sont souvent efficaces au départ, les rechutes et la progression sont fréquentes. De nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires pour traiter le cancer de l'ovaire.

En se basant sur les récents succès de l'utilisation du système immunitaire pour traiter d'autres cancers, les scientifiques spécialisés dans la découverte de médicaments ont exploré des approches d'immunothérapie dans le cancer de l'ovaire. Il y a actuellement plus de 50 essais cliniques testant des approches et des combinaisons d'immunothérapie dans le cancer de l'ovaire ; cependant, il existe un nombre limité de modèles de cancer de l'ovaire chez des souris syngéniques pour permettre une pharmacologie préclinique. Covance a développé le modèle de lignée cellulaire de souris syngénique ID8 pour tester des thérapies standards mais aussi pour les applications de l'immuno-oncologie. L'ID8 est dérivé de cellules épithéliales de surface ovarienne de souris C57BL/6 qui ont été transformées par passage sérié in vitro 1. La luciférase a été exprimée dans les cellules ID8 (ID8-Luc-mCherry-Puro) pour permettre le suivi de la croissance orthotopique (intrapéritonéale) des tumeurs par imagerie en bioluminescence (BLI).

La cinétique moyenne de croissance des tumeurs et la cinétique de croissance individuelle d'ID8-Luc-mCh-Puro, telles que surveillées par BLI, sont illustrées par les figures 1A et 1B respectivement. L'implantation de 1,0×107 cellules par souris a donné une croissance tumorale plus régulière que celle de 5,0×{106 cellules par souris chez les souris albinos C57BL/6. Comme prévu, le signal (photons/sec) est plus élevé chez les souris albinos C57BL/6 (ligne verte, figure 1B, groupe 2) que chez les souris sauvages C57BL/6 (ligne rouge, figure 1B) en raison d'un manque de pigment de mélanine dans leur peau qui absorbe la lumière émise par les cellules tumorales. La figure 1C montre des images BLI représentatives de la progression de la maladie orthotopique ID8-Luc-mCh-Puro.

Fig. 1A : croissance intrapéritonéale du cancer de l'ovaire ID8-luc-mCh-puro suivi par BLI du corps entier.
Fig. 1A : croissance intrapéritonéale du cancer de l'ovaire ID8-luc-mCh-puro suivi par BLI du corps entier.

Figure 1B : cinétique de la croissance des tumeurs ID8-luc-mCh-puro
Figure 1B : cinétique de la croissance des tumeurs ID8-luc-mCh-puro

Fig. 1C : images représentatives par BLI de la progression du cancer de l'ovaire ID8-luc-mCh-Puro chez des souris albinos C57BL/6 (1,0×107 cellules/souris).
Fig. 1C : images représentatives par BLI de la progression du cancer de l'ovaire ID8-luc-mCh-Puro chez des souris albinos C57BL/6 (1,0×107 cellules/souris).

Les souris chez qui on a implanté des cellules ID8-Luc-mCh-Puro prennent du poids pendant la durée de l'étude (figure 2), certaines souris ne présentant une perte de poids qu'à la fin de l'étude. La progression de la maladie, qui se manifeste par une distension abdominale due à la formation d'ascites (figure 3), est linéaire avec une survie de 35 à 40 jours chez les souris albinos C57BL/6 implantées avec 1,0×107 cellules.


Fig. 2 : modification du poids corporel du modèle ID8-Luc-MCh-Puro : modification moyenne du poids corporel par groupe avec erreur type.
Fig. 2 : modification du poids corporel du modèle ID8-Luc-MCh-Puro : modification moyenne du poids corporel par groupe avec erreur type.

Fig. 3 : cinétique de survie des souris avec un cancer de l'ovaire ID8-luc-mCh-Puro orthotopique.
Fig. 3 : cinétique de survie des souris avec un cancer de l'ovaire ID8-luc-mCh-Puro orthotopique.

Covance a réalisé le profilage immunitaire des ascites de la souris porteuse de l'ID8-Luc-mCh-Puro. Le tableau 1 montre les profils immunitaires pour le total des leucocytes CD45+, des lymphocytes T CD4+ et CD8+, des cellules Tregs, M-MDSC, G-MDSC, TAM M1 et TAM M2. Bien qu'il y ait une hétérogénéité considérable dans le profil immunitaire entre les souris, toutes les souris ont une infiltration importante de lymphocytes T CD8+ avec des rapports lymphocytes T CD8+/lymphocytes Treg favorables. Il a été montré que le modèle ID8 de cancer de l'ovaire répond à l'immunothérapie IL-12 ce qui, combiné au rapport favorable lymphocytes T CD8+/lymphocytes Treg, suggère que le modèle devrait permettre de tester de nouvelles immunothérapies2. Des études visant à analyser la réponse aux immunothérapies ainsi que la norme de soins sont actuellement en cours de développement.

Tableau 1 : profilage par cytométrie en flux des sous-ensembles de cellules immunitaires dans des ascites murins individuels chez des souris avec cancer de l'ovaire ID8-Luc-mCh-Puro
Tableau 1 : profilage par cytométrie en flux des sous-ensembles de cellules immunitaires dans des ascites murins individuels chez des souris avec cancer de l'ovaire ID8-Luc-mCh-Puro

 

*Le rapport CD8/Treg est déterminé à partir du comptage absolu des ensembles de CD8 et Treg individuels.
nd = non déterminé

Contactez-nous pour parler à l'un de nos scientifiques et voir comment l'ID8 ou un autre de nos modèles syngéniques peut vous servir dans votre prochaine étude en immuno-oncologie.

DESCRIPTION DU MODÈLE | Modèle ID8  de cancer de l'ovaire syngénique : réponse aux inhibiteurs du point de contrôle (version PDF)


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1Robey K.F. et al., Development of a syngeneic mouse model for events related to ovarian cancer. Carcinogenesis. 2000, Vol. 21: 585-591.

2Janat-Amsbury MM et al, Combination of Local, Non-viral IL12 Gene Therapy and Systemic Paclitaxel Chemotherapy in a Syngeneic ID8 Mouse Model for Human Ovarian Cancer. Anticancer Research. 2006, Vol. 26: 3223-3228.

Remarques : les études ont été réalisées conformément aux réglementations applicables pour le bien-être animal et dans un centre agréé par l'AAALAC.