MB49 - Un modèle murin de tumeur du cancer de la vessie

AUTEUR :

Erin Trachet | directrice, développement scientifique

DATE :

Avril 2019

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Le cancer de la vessie est l'un des cancers des voies urinaires les plus fréquents. En effet, en 2018, 80 000 nouveaux cas de cette maladie ont été diagnostiqués et 18 000 décès ont été déplorés aux États-Unis, selon la National Cancer Society. En général, les patients souffrant d'un cancer de la vessie n'ont que peu de choix en matière de chirurgie ou de traitement. Les chimiothérapies traditionnelles ne sont pas efficaces, et la chirurgie est souvent utilisée pour diagnostiquer le cancer de la vessie et pour déterminer si le cancer a atteint la couche musculaire de la paroi de la vessie. En cas de cancer de la vessie invasif, il se peut qu'une partie de la vessie ou son intégralité doive être retirée, ce qui a des conséquences indésirables à long terme pour le patient. Afin de répondre au besoin de traitement du cancer de la vessie, en 2018, la FDA a accéléré les autorisations pour deux inhibiteurs des points de contrôle, Keytruda et Tecentriq.

La croissance constante et l'intérêt pour l'immunothérapie ont nécessité un développement et une optimisation des modèles murins de tumeurs syngéniques avec des cinétiques de croissance et une réponse aux agents immunomodulateurs désirables. L'un de ces modèles de cancer de la vessie, MB49, a été caractérisé par Covance afin de faciliter le développement de ces agents. Les cellules MB49 (carcinome urothélial) ont été dérivées d'une souris C57BL/6 suite à l'exposition des cellules primaires de la vessie à (7,12-diméthylbenz[a]anthracène) pendant 24 heures après la culture des cellules.[1]

Profil immunitaire de tumeur de base de MB49

Tel qu'indiqué ci-dessous, MB49 est décrit comme ayant un phénotype « froid », avec de très faibles niveaux d'infiltration de cellules T CD8+ et CD4+ (<3 %) et une présence significative de populations de myéloïdes immunosuppresseurs (~65 %), voir figure 1. Les données préliminaires du traitement immunomodulateur montrent de légères réactions, ce qui confirme le phénotype « froid » et indique que ce modèle dispose d'un potentiel de réaction aux stimulants immunitaires, peut-être encore davantage en association avec d'autres agents. Par conséquent, MB49 dispose de tous les atouts pour devenir un  puissant modèle en immuno-oncologie, très utile dans le développement de médicaments.

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Croissance moyenne et individuelle des tumeurs MB49

Le temps de doublement in vivo des tumeurs sous-cutanées MB49 est d'environ quatre jours. Ce taux de croissance modéré peut favoriser une plage de traitement allant jusqu'à trois semaines pour que les agents testés libèrent leur activité anti-tumorale (Figure 2A). La figure 2 présente les volumes moyens (fig. 2A) et les volumes individuels des tumeurs de contrôle non traitées (fig. 2B) par rapport aux tumeurs traitées par isotype contrôle (fig. 2C). Aucune différence n'a été observée.

MB49 : graphiques de volume des tumeurs

 

Réponse de MB49 au traitement par inhibiteur des points de contrôle

Le modèle a été évalué afin de détecter une réponse aux anticorps inhibiteurs des points de contrôle fréquemment utilisés,  anti-mCTLA-4, anti-mPD-L1 ou anti-mPD-1 (Figure 3). La prise de dose avec tous les agents de test a commencé dès l'apparition des tumeurs (~100 mm3). Le traitement par anti-mPD-L1, anti-mPD-1 et anti-mCTLA-4 a démontré des activités antitumorales faibles semblables, avec un retard de croissance tumoral d'environ 2 à 5 jours par rapport au groupe d'isotype contrôle. Cependant, le traitement par anti-mPD-L1, anti-mPD-1 et anti-mCTLA-4 a entraîné 20, 20 et 40 % de répondeurs présumés, respectivement. Il est évident que ces traitements suscitent des améliorations supplémentaires ou synergiques lorsqu'ils sont associés à des molécules candidates.

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Réponse de MB49 au traitement par anticorps costimulateurs

La réaction de MB49 aux molécules costimulatrices anti-mCD137 et anti-mGITR a également été étudiée. Un niveau semblable d'activité a été noté lors de la comparaison aux réactions illustrées dans la Figure 3 (voir Figure 4A-D). Le traitement anti-mCD137 a entraîné une activité antitumorale faible avec un retard de croissance tumorale de 3 à 5 jours et 20 % de répondeurs présumés. Le traitement par anti-mGITR a présenté la plus faible quantité d'activité antitumorale, avec un retard de la croissance tumorale de 0 à 9 jours et 20 % de répondeurs présumés. Toutefois, l'activité limitée laisse le champ libre aux améliorations apportées par une approche de traitements combinés.

 

MB-49 : jours après la pose de l'implant

 

Le modèle de carcinome de la vessie murin MB49 peut être utilisé en tant que modèle d'immuno-oncologie préclinique fiable. Nos données soutiennent l'utilisation de cet outil dans la recherche de nouvelles associations de traitements par inhibiteurs de points de contrôle ou molécules costimulatrices. Veuillez contacter Covance afin de vous entretenir avec nos scientifiques au sujet de MB49 ou nos autres modèles syngéniques qui peuvent être utilisés pour votre prochaine étude en immuno-oncologie.

[1]White-Gilbertson S, Davis M, Voelkel-Johnson C, Kasman LM. Sex differences in the MB49 syngeneic, murine model of bladder cancer. Bladder (San Franc). 2016;3(1):e22.

 

Remarques : les études ont été réalisées conformément aux réglementations applicables pour le bien-être animal et dans un centre agréé par l'AAALAC.