Modélisation de la leucémie aiguë lymphoblastique humaine (LAL) - Utilisation du modèle NALM6-Luc-mCh-Puro pour le développement de thérapies à base de cellules CAR-T

AUTEUR :

Gregor Adams PhD | Directeur au développement scientifique

DATE :

 Juillet 2019

 

 

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est un cancer de la lignée lymphoïde caractérisé par le développement d'un nombre accru de lymphocytes immatures. La LLA est un cancer relativement rare, qui représente moins de 0,5 % de tous les cancers aux États-Unis, l'American Cancer Society estimant à environ 5 930 le nombre de nouveaux cas et 1 500 le nombre de décès dus à la LLA aux États-Unis pour 2019. Cependant, le fait que la LLA soit le cancer le plus fréquent chez les enfants le rend intéressant pour les chercheurs. Le risque de développer une LLA est le plus élevé chez les enfants de moins de 5 ans. Ce risque diminue ensuite lentement jusqu'au milieu de la décennie des 20 ans avant de recommencer à augmenter après l'âge de 50 ans. Bien que la plupart des cas de LLA se produisent chez les enfants, la plupart des décès de LLA se produisent chez les adultes. Les thérapies standard contre la LLA comprennent l'utilisation d'une chimiothérapie agressive ou à long terme. Ces régimes de traitement font que 90 % des enfants survivent après cinq ans. Cependant, ce nombre tombe à environ 40 % des patients adultes guéris de la maladie. En raison de ce taux de rechute de LLA, d'autres options de traitement ont été recherchées.

L'une de ces alternatives thérapeutiques pour la LLA des cellules B est l'immunothérapie des cellules T du récepteur antigénique chimérique (CAR)  dirigée contre la protéine CD19. Le premier traitement à partir des cellules T CAR approuvée par la FDA a été le Kymriah (tisagenlecleucel), qui a été homologué le 30 août, 2017 pour le traitement des enfants ou des jeunes adultes (jusqu'à 25 ans) atteints de LLA à cellule B récidivante ou réfractaire. Cette nouvelle approche thérapeutique permet actuellement d'obtenir un taux de réponse global de 81 % à trois mois et un taux de rémission durable de 59 % à 12 mois, offrant ainsi une option potentiellement curative aux patients qui, sans cela, auraient rechuté après des traitements standard ou y seraient réfractaires.

Si ces taux de réponse dans une population de patients en rechute ou réfractaires sont très impressionnants, l'expérience accumulée montre que les rémissions peuvent ne pas être complètes chez un nombre important de patients. Il existe de multiples explications possibles aux rémissions partielles, notamment la faible persistance et le mauvais fonctionnement de la population de cellules T modifiées en raison de l'exposition à plusieurs cycles de chimiothérapie ou à d'autres agents toxiques. De plus, une rechute due à la perte ou à la modulation de l'antigène cible sur la population de cellules malignes a été observée. Diverses stratégies sont utilisées pour surmonter ces limites de la thérapie des cellules T CAR, notamment des approches à double ciblage d'antigènes supplémentaires sur la surface des cellules leucémiques. Cependant, un effort continu pour comprendre la biologie globale de la fonction des cellules T CAR dans une indication donnée sera essentiel pour réaliser le plein potentiel de cette nouvelle approche thérapeutique et le développement de la prochaine génération de traitement.

Des modèles animaux précliniques robustes et fiables sont essentiels pour le dépistage et la sélection efficaces des thérapies CAR T candidates à un usage clinique. Covance est en position optimale pour fournir ces modèles. En 2003, nous sommes devenus le premier prestataire de recherche sous contrat (CRO) à proposer l'imagerie par bioluminescence in vivo, qui est un élément essentiel des études visant à déterminer l'efficacité des cellules T CAR dans les hémopathies malignes. Nous avons également fait des investissements importants pour accroître nos connaissances et notre expérience des études précliniques in vivo sur les produits liés aux lymphocytes T CAR afin de poursuivre le développement de médicaments dans cet environnement thérapeutique, en ayant mené des études approfondies pour plus de 200 clients différents. Vous trouverez plus de détails sur notre page de thérapie cellulaire adoptive.

Récemment, nous avons élargi notre portefeuille en établissant en interne le modèle NALM6-Luc-mCh-Puro chez les souris NSG comme modèle pour la LLA. Cette lignée tumorale a été établie à partir de la LLA d'un homme de 19 ans. Semblable à la cinétique de croissance d'autres modèles de malignité à lymphocytes B bien établis, tels que notre modèle Raji-Luc, la croissance des cellules tumorales NALM6-Luc-mCh-Puro chez des souris NSG femelles âgées de 6-7 semaines est très vigoureuse et reproductible en cas d'inoculation de cellules basses et démontre des temps de doublement de la tumeur dans la gamme de 1 à 1,3 jours (figure 1).

 

Fig. [#0]} : cinétique de croissance pour NALM6-Luc-mCh-Puro chez les souris NSG.
Fig. [#0]} : cinétique de croissance pour NALM6-Luc-mCh-Puro chez les souris NSG.

 

Ce taux de croissance de la tumeur entraîne une mort rapide chez les animaux non traités, avec une durée médiane de survie de 24 jours (figure 2). Alors que la paralysie des membres postérieurs a été observée chez des souris à des stades avancés de la maladie, les résultats de l'autopsie ont révélé la présence de plusieurs petits nodules dans le cerveau chez la majorité des animaux euthanasiés. Ceci est particulièrement intéressant étant donné l'implication connue de la maladie du système nerveux central (SNC) qui est observée chez la plupart des patients atteints de LLA.

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Fig. [#0]} : graphique de survie médiane pour NALM6-Luc-mCh-Puro.

 

Ce modèle fournit un outil supplémentaire pour le développement préclinique de thérapies dirigées contre les malignités des lymphocites B, en particulier dans les indications visant le traitement des LLA. Contactez Covance pour votre prochaine étude sur la LLA ou toute autre étude liée à la malignité des lymphoctes B.


Remarques : les études ont été réalisées conformément aux réglementations applicables pour le bien-être animal et dans un centre agréé par l'AAALAC.