Modèles pour le carcinome du poumon non à petites cellules - Partie 2

AUTEUR :

 Erin Trachet | Conseillère scientifique, oncologie/directrice, développement de propositions

DATE :

Mars 2018

Comme nous l'avons présenté dans la description du modèle du mois dernier, le cancer du poumon est une maladie dévastatrice, première cause de décès par cancer aux États-Unis et dans le monde. 1 Le monde de la recherche continue de chercher de nouveaux modèles qui aideront la recherche sur le cancer du poumon. L'ATCC (une banque de données de cellules très utilisée) a actuellement plus de 100 lignées de cellules de cancer du poumon dérivées de l'humain. Étant donné la fréquence du cancer du poumon, il existe de nombreuses possibilités d'acquérir et de caractériser de nouvelles lignées humaines. Les scientifiques savent désormais très bien distinguer les mutations qui favorisent une prolifération accrue de celles qui empêchent la croissance de la tumeur. Cette information est essentielle pour développer de nouvelles thérapies contre le cancer du poumon.

Chez Covance, nous poursuivons les recherches sur les lignées cellulaires, nouvelles ou non conventionnelles, et nous avons conscience de leur importance pour la recherche de nos clients. Dans cette description de modèle, nous allons présenter quelques-unes de ces lignées et expliquer comment notre expertise constitue une ressource précieuse pour nos clients qui cherchent à développer de futurs traitements.

NCI-H3122 a été dérivé en 1981 d'un carcinome bronchioalvéolaire primaire du poumon d'un homme de 52 ans, prélevé avant le traitement. Cette lignée cellulaire abrite la protéine de fusion EML4-ALK (protéine de type protéine associée aux microtubules de l'échinoderme 4 fusionnée au gène de la kinase du lymphome anaplasique) et a récemment été identifiée chez ~7 % des patients japonais atteints de CPNPC (cancer du poumon non à petites cellules) et ~4,5 % de tous les cas de CPNPC. Le gène ALK est une cible d'intérêt en raison de ses capacités oncogènes. Comme NCI-H3122 contient l'EML4-ALK et est très sensible aux inhibiteurs ALK à agent unique, il semble que sa survie soit médiée par une voie plus dépendante de l'ALK2. En tant que modèle préclinique, cette lignée cellulaire serait adaptée au criblage de nouveaux inhibiteurs ALK qui ne dépendent pas de l'EGFR, ou d'autres voies impliquées dans le CPNPC. Le modèle a été développé sous forme d'implant sous-cutané. Cependant, Covance a également implanté cette lignée en intracrânienne pour reproduire les conditions cliniques, lorsque le CPNPC avancé produit des métastases au cerveau. La croissance tumorale sous-cutanée est fiable avec une variabilité réduite d'un animal à l'autre. Le temps de doublement du volume de la tumeur en implantation sous-cutanée est de ~7 jours et les souris atteignent généralement une taille d'évaluation de ~750 mm3 en environ 25 jours. Les premières données concernant l'implantation intracrânienne de NCI-H3122 sont encourageantes. Dans une étude pilote, nous avons constaté un taux de prise de 100 % et un temps de doublement du volume de la tumeur, selon l'évaluation volumétrique, de ~7 jours, ce qui correspond au taux de croissance SC (voir figures 1 et 2). Comme dans beaucoup de modèles intracrâniens, la morbidité (perte de poids corporel et observation clinique générale) est utilisée pour définir la survie globale. Pour cette ligne cellulaire, le jour médian du décès est ~35 jours (voir les figures 2, 3 et 4).

 

Fig. 1 : charge tumorale moyenne de NCI-H3122 sous-cutanée
Fig. 1 : charge tumorale moyenne de NCI-H3122 sous-cutanée
Fig. 2 : croissance tumorale moyenne de NCI-H3122 en implantation intracrânienne par IRM
Fig. 2 : croissance tumorale moyenne de NCI-H3122 en implantation intracrânienne par IRM
Fig. 3 : modification du poids corporel en pourcentage après implantation intracrânienne de NCI-H3122
Fig. 3 : modification du poids corporel en pourcentage après implantation intracrânienne de NCI-H3122
Fig-4-H3122-3160_Representative-Image-300x199.png
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NCI-H1703

NCI-H1703 est dérivé d'un carcinome épidermoïde pulmonaire de stade 1 d'un fumeur caucasien de 54 ans. Cette lignée cellulaire présente un intérêt pour le monde de la recherche en raison des niveaux élevés d'amplification du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes α (PDGFRα). NCI-H1703 est l'un des rares modèles de CPNPC avec ce profil d'expression, et sensible au sunitinib in vitro. Sur le plan clinique, les patients souffrant d'un cancer du poumon qui expriment PDGFRα sont associés à une biologie tumorale plus agressive et à un pronostic plus défavorable3. Par conséquent, ce modèle est adapté à l'évaluation de nouvelles cibles angiogéniques telles que le facteur de croissance vasculaire endothéliale ainsi que de nouvelles cibles PDGFRα indépendantes des voies de prolifération de la surface cellulaire. Le modèle est le plus souvent utilisé après une implantation sous-cutanée (SC) ; cependant, Covance a également transfecté cette lignée avec de la luciférase afin de suivre la progression de la maladie après implantation directe dans le poumon par imagerie par bioluminescence. La croissance tumorale est fiable après un implant SC ou pulmonaire orthotopique (OT). Dans les deux sites d'implantation, la variabilité entre animaux est minime, le volume de la tumeur double tous les 6 jours (SC) et 11 jours (OT). Si le taux de croissance de la tumeur dépend du site d'implantation, les souris atteignent normalement la taille d'évaluation (~750 mmou 1E+09 p/s) en environ 30 jours après l'implantation (voir figures 5 [SC], 6, 7, et 8 [OT]).

 

Fig. 5 : charge tumorale moyenne de NCI-1703 en implantation sous-cutanée
Fig. 5 : charge tumorale moyenne de NCI-1703 en implantation sous-cutanée
Fig. 6 : charge tumorale moyenne de NCI-1703 en implantation orthotopique
Fig. 6 : charge tumorale moyenne de NCI-1703 en implantation orthotopique
Fig. 7 : modification du poids corporel en pourcentage après implantation orthotopique de NCI-1703
Fig. 7 : modification du poids corporel en pourcentage après implantation orthotopique de NCI-1703
Fig. 8 : images représentatives par BLI de NCI-1703 en implantation orthotopique
Fig. 8 : images représentatives par BLI de NCI-1703 en implantation orthotopique

PC-9

PC-9 a été isolé chez un patient masculin atteint d'un adénocarcinome pulmonaire en 1989. Il a été souligné que PC-9 est très sensible au gefitinib et aux autres inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR. Cependant, il a été démontré qu'une exposition prolongée des cellules de PC-9 aux inhibiteurs EGFR peut entraîner l'acquisition de la mutation T790M et d'une lignée cellulaire résistante. Ce modèle serait précieux pour l'évaluation des inhibiteurs EGFR de prochaine génération ou éventuellement pour la création d'une version résistante afin d'évaluer des approches thérapeutiques alternatives. Covance a développé PC- 9 comme modèle sous-cutané qui fait preuve d'une croissance fiable avec une variabilité réduite d'un animal à l'autre. Le temps de doublement du volume de la tumeur est de ~7 jours et les tumeurs atteignent normalement la taille d'évaluation (~750 mm3) environ 28 jours après implantation (voir figures 9).

Veuillez nous contacter si vous souhaitez parler plus en détail de l'un de nos modèles de CPNPC.

Découvrez notre liste complète de modèles de xénogreffes humaines, dont fait partie notre vaste banque de modèles du CPNPC.

 

Fig. 9 : charge tumorale moyenne de PC-9 en implantation sous-cutanée
Fig. 9 : charge tumorale moyenne de PC-9 en implantation sous-cutanée

1American Assoiciation for Cancer Reseach. AACR Cancer Progress Report 2016. Clin Cancer Res 2016; 22 (Supplément 1) : S1-S137.

2EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer. Jussi P. Koivunen, Craig Mermel, Kreshnik Zejnullahu, Carly Murphy, Eugene Lifshits,6 Alison J. Holmes, Hwan Geun Choi, Jhingook Kim, Derek Chiang, Roman Thomas, Jinseon Lee,9,10 William G. Richards, David J. Sugarbaker, Christopher Ducko, Neal Lindeman, J. Paul Marcoux, Jeffrey A. Engelman, Nathanael S. Gray, Charles Lee, Matthew Meyerson et Pasi A. Jänne. Clin Cancer Res. 2008 Jul 1; 14(13): 4275-4283.

3Stromal Platelet-Derived Growth Factor Receptor α (PDGFRα) Provides a Therapeutic Target Independent of Tumor Cell PDGFRα Expression in Lung Cancer Xenografts. David E. Gerber, Puja Gupta, Michael T. Dellinger, Jason E. Toombs, Michael Peyton, Inga Duignan, Jennifer Malaby, Timothy Bailey, Colleen Burns, Rolf A. Brekken et Nick Loizos Molecular Cancer Therapeutics 10,12/1535-7163.MCT-12-0431 Publié en novembre 2012.

4Generation of lung cancer cell lines harboring EGFR T790M mutation by CRISPR/Cas9-mediated genome editing Mi-Young Park, Min Hee Jung, Eun Young Eo, Seokjoong Kim, Sang Hoon Lee, Yeon Joo Lee, Jong Sun Park, Young Jae Cho, Jin Haeng Chung, Cheol Hyeon Kim, Ho Il Yoon, Jae Ho Lee, Choon-Taek Lee. Oncotarget. 2017; 8:36331-36338. https://doi.org/10,19/oncotarget.16752.

Remarques : les études ont été réalisées conformément aux réglementations applicables pour le bien-être animal et dans un centre agréé par l'AAALAC.