Modélisation du cancer de la prostate avec PC-3 : un modèle, quatre applications

AUTEUR :

Sheri Barnes PhD | directrice au développement scientifique

DATE :

Mai 2019

Le cancer de la prostate est le deuxième type de cancer le plus fréquent chez les hommes, 1 hommes sur 9 étant diagnostiqués au cours de leur vie à un âge moyen de 66. On estime qu'en 2019, le cancer de la prostate a donné lieu à 174 650 nouveaux diagnostics et 31 620 décès de patients. Les pronostics sont très bons pour les patients chez qui la maladie est détectée précocement, avec une survie à cinq ans de près de 100 %. Cependant, de nombreux patients sont asymptomatiques jusqu'au stade avancé de la maladie, ce qui laisse peu d'options de traitement en raison des métastases ganglionnaires et osseuses. La survie à cinq ans diminue considérablement pour atteindre 30 % chez les patients diagnostiqués à un stade avancé de la maladie. Des modèles précliniques prédictifs et de nouveaux traitements sont donc essentiels pour la survie à long terme de ces patients.

Covance propose plusieurs méthodes de modélisation du cancer de la prostate. Le PC-3 est un modèle de tumeur prostatique humaine hormono-indépendante qui peut être utilisé de quatre manières différentes selon l'objectif de la recherche. Que ce soit en utilisant le PC-3 pour une implantation sous-cutanée ou péritibiale, ou en utilisant le PC-3M-Luc-C6 activé par la luciférase pour une modélisation orthotopique ou intracardiaque, ce modèle polyvalent offre l'opportunité d'explorer des traitements dans le contexte d'une maladie localisée ou métastatique.

Modélisation sous-cutanée et péritibiale

La façon la plus simple d'évaluer l'activité par rapport au modèle PC-3 est peut-être de procéder à une implantation sous-cutanée dans le flanc de souris mâles nude. Ce modèle est fiable et répond au docétaxel, un traitement standard du cancer de la prostate (figure 1).

Fig. 1 : croissance tumorale moyenne du PC-3 sous-cutané.
Fig. 1 : croissance tumorale moyenne du PC-3 sous-cutané.

 

Si la modélisation par implantation sous-cutanée dans le flanc est rapide et rentable, elle peut être mieux adaptée au développement précoce de médicaments. Dans l'espace sous-cutané, le PC-3 n'a pas accès aux interactions tumoro-stromales ; par conséquent, il n'est peut-être pas aussi prédictif que d'autres méthodes. De plus, la tumeur primaire PC-3 ne se métastase pas à la suite d'un implant dans le flanc, elle n'est donc pas appropriée pour les recherches sur la prévention des métastases dans la progression du cancer de la prostate.

L'implantation péritibiale est une méthode permettant de déterminer la progression de la tumeur par des mesures de calibre tout en évaluant les dommages osseux associés. Grâce à cette méthode, les cellules sont implantées entre la cheville et le genou, entre le tibia et le péroné. Le taux de croissance de la tumeur dans l'espace péritibial est similaire à la croissance sous-cutanée dans le flanc (figures 1 et 2A). Toutefois, l'imagerie TDM peut également être utilisée pour évaluer longitudinalement les dommages et la rémission des os (figure 2B). Cette approche est utile non seulement du point de vue du suivi de la réponse anti-tumorale, mais aussi pour le développement d'agents destinés à traiter la faible densité osseuse ou les lésions osseuses dues aux métastases.

 

Imagerie TDM croissance péritibiale du PC-3 et os

Fig. 2A : croissance péritibiale du PC-3.
Fig. 2A : croissance péritibiale du PC-3.

Fig. 2B : imagerie TDM des os.
Fig. 2B : imagerie TDM des os.

 

Modélisation orthotopique et métastatique

Le modèle PC-3M-Luc-C6, grâce à son marqueur luciférase, permet un suivi longitudinal de la maladie grâce à l'imagerie par bioluminescence (BLI). Ce modèle est idéal pour les études portant sur la réponse d'une maladie orthotopique ou métastatique au traitement d'un médicament candidat.

Pour initier le PC-3M-Luc-C6 comme modèle orthotopique, des cellules sont implantées chirurgicalement dans la prostate, et un signal à cet endroit démontre une maladie établie dans les deux semaines suivant l'implantation (figure 3). Les animaux succomberont à la maladie entre les jours 50 et 65 suivant l'implantation, ce qui permet un dosage pendant au moins six semaines. Au stade avancé de la maladie après un implant orthotopique, la distension abdominale est fréquente (~50-90 %) en raison de l'accumulation de liquide dans l'espace abdominal. Des métastases dans l'espace péritonéal, y compris le foie, la rate, l'intestin et la paroi abdominale peuvent également se produire chez un petit nombre d'animaux (30 %), mais aucune métastase osseuse n'a été enregistrée à la suite d'une implantation orthotopique dans la prostate.

 

Progression de la tumeur après implantation orthotopique  PC-3M-Luc-C6

 

Fig 3A : quantification du PC-3M-C6 suite à une implantation orthotopique.
Fig 3A : quantification du PC-3M-C6 suite à une implantation orthotopique.

Fig. 3B : images représentatives par BLI.
Fig. 3B : images représentatives par BLI.

 

La métastase osseuse est un défi majeur dans le traitement du cancer avancé de la prostate. Pour répondre à ce besoin encore non satisfait, Covance a développé un modèle de métastase osseuse induite du PC-3M-Luc-C6 dans lequel les cellules sont injectées directement dans le ventricule gauche du cœur (implantation intracardiaque). Cette technique d'injection permet de remonter jusqu'à l'os, ce qui produit un signal détectable dans l'os long et la mandibule dans les 7-10 jours. Ce signal est utilisé pour la détermination des groupes de traitement, et la progression de la maladie est suivie par BLI pendant toute la durée de l'étude (figure 4). Comme pour les autres modèles présentés ici, la maladie initiée par l'implantation intracardiaque du PC-3M-Luc-C6 répond bien au docétaxel (figure 4B), mais la repousse se produit dans l'os bien avant la tumeur sous-cutanée, ce qui indique des réponses différentielles en fonction de la localisation de la maladie. Ce modèle est utile pour tester des agents expérimentaux contre les maladies systémiques et en particulier contre les métastases osseuses.

Progression des tumeurs après implant intracardiaque PC-3M-Luc-C6

 

Fig. 4A : quantification du PC-3M-C6 après implantation intracardiaque
Fig. 4A : quantification du PC-3M-C6 après implantation intracardiaque

Fig. 4B : images représentatives par BLI.
Fig. 4B : images représentatives par BLI.

 

Les modèles PC-3 et PC-3M-Luc-C6 offrent plusieurs approches pour cibler le cancer de la prostate. Qu'il s'agisse d'une évaluation rapide de l'activité de l'agent test par modélisation sous-cutanée ou péritibiale, ou de l'imagerie de bioluminescence plus approfondie du PC-3M-Luc-C6 via nos modèles orthotopiques ou intracardiaques, Covance est bien équipée pour vous aider à explorer la modélisation du cancer de la prostate en utilisant de multiples approches et modalités.

Nos scientifiques sont à votre disposition pour discuter de l'utilisation des PC-3, PC-3M-Luc-C6, ou de l'un de nos autres modèles pour votre prochain projet. Cliquez ici pour en savoir plus.

 

 

Remarques : les études ont été réalisées conformément aux réglementations applicables pour le bien-être animal et dans un centre agréé par l'AAALAC.