Comprendre les thérapies basées sur les oligonucléotides anti-sens dans les dystrophies musculaires

Bonne nouvelle pour la communauté de la dystrophie musculaire de Duchenne. Le 8 juin, BioMarin a annoncé le dépôt d'une demande d'autorisation de mise sur le marché auprès de l'Agence europénne des médicaments pour le drisapersen, une molécule candidate antisens pour le saut d’exon 51, capable de cibler les mutations génétiques les plus répandues responsables de l'absence de production de dystrophine fonctionnelle.  Le dépôt européen fait suite à la demande d'une présentation de nouveaux médicaments pour le disapersen auprès de la FDA aux États-Unis qui remonte à avril 2015.

Normalement, la dystrophine relie les protéines cytosquelettiques à la matrice extracellulaire et stabilise les fibres musculaires pendant la contraction. L'existence d'une carence dans la production de dystrophine, dans le cas d'une dystrophie musculaire de Duchenne, entraîne une atrophie des muscles, un affaiblissement progressif des muscles, un handicap sévère et une mort prématurée entre vingt et trente ans en raison d'arrêts cardiaques ou respiratoires.

Compte tenu de l'absence de traitements spécifiques disponibles pour cette maladie mortelle, le dépôt réglementaire d'un nouveau traitement permet d'espérer un allongement de l'espérance de vie et une meilleure qualité de vie des patients. De plus, une autorisation dans ce groupe de maladies rares aura sans aucun doute pour effet d'encourager les efforts scientifiques continus déployés par BioMarin et d'autres sociétés pharmaceutiques développant des composés similaires.

Le développement clinique des maladies rares soulève des difficultés uniques pour toutes les parties impliquées : patients, familles, enquêteurs, promoteurs et autorités réglementaires. Ces difficultés concernent notamment l'obligation d'habiliter les cliniques inexpérimentées à effectuer les essais, l'établissement de relations solides avec les groupes de défense, et le respect des échéances de recrutement face à la concurrence provenant d'autres études, tout en assurant le bon déroulement et l'intégrité de ces études. Les organisations de recherche qui ont déjà réussi à fournir des études sur les maladies rares ont développé des équipes de projet dynamiques, flexibles et proactives qui font preuve d'une attitude très collaborative vis-à-vis des sites participants et des groupes de défense des patients. Le réseautage est essentiel dans la recherche de maladies rares et la mise en œuvre des Actions de Recherche Concertées Européennes de 2012 (COST Action BM1207, www.exonskipping.eu) représente une avancée majeure vers le développement de nouveaux médicaments permettant de faire « le saut d'exon ».

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie très exceptionnelle qui touche 1:5000 naissances d'enfants de sexe masculin. Pour compliquer davantage les choses, les deux composés antisens oligonucléotidiques les plus avancés visant à restaurer l'expression de la dystrophine (Drisapersen, BioMarin et Eteplirsen, Sarepta) ciblent des mutations génétiques qui ne sont présentes que chez environ 13 % des sujets atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (1). Si les traitements en cours de développement sont couronnés de succès, les programmes de développement clinique futurs seront susceptibles de cibler même les mutations les moins répandues, ce qui réduira le nombre de sujets admissibles aux essais cliniques et compliquera l'utilisation d'études sous contrôle placebo dans le développement de nouvelles thérapies. Il est par conséquent nécessaire que de nouveaux modèles réglementaires et des paradigmes de développement de médicaments soient mis au point pour assurer la faisabilité des programmes de développement portant sur le saut d'exon, pour les sous-populations de patients restreintes ou très restreintes.

Il est encourageant de pouvoir constater que l'environnement réglementaire du développement de nouveaux médicaments évolue également concernant cette maladie ainsi que pour d'autres maladies rares. Une étape décisive a été franchie en février 2013 lorsque l'Agence européenne des médicaments a publié son premier projet de Lignes directrices sur la recherche clinique des médicaments pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne ( lien vers PDF ) . Le document invite à envisager la réalisation d'études alternatives pour des essais de confirmation. De même, la FDA aux États-Unis a récemment publié un projet de directives sur la dystrophie musculaire de Duchenne ( dystrophie musculaire de Duchenne et dystrophinopathies connexes : le développement de médicaments pour le traitement, directives à l'attention des professionnels, juin 2015 ( lien vers PDF ), qui traite explicitement de l'utilisation potentielle et de l'acceptabilité des contrôles externes dans les essais cliniques de DMD.

À court terme, et en étroite collaboration avec les instances réglementaires et les groupes de défense des patients, nous envisageons de mettre en œuvre des études de recrutement en utilisant les données de cohortes de sujets contemporains qui ont reçu des soins de normes comparables à ceux des sujets de l'essai. Plusieurs études de l'histoire naturelle de la maladie sont en cours au moment de soutenir ces efforts, certaines d'entre elles sont conçues et financées par des sociétés pharmaceutiques travaillant sur les candidats au saut d'exon. La recherche sur les mesures des résultats primaires évolue actuellement dans le même sens. Les études visant à déterminer si les patients avec des groupes de mutations distincts présentent différents profils de changements sur le test de marche des 6 minutes (6MWT) (2)(3)(4) et le North Star Ambulatory Assessment Test (NSAA) (5) ont récemment été publiées. Leurs résultats semblent favoriser la conception des essais cliniques avec des patients éligibles en faibles nombres.  En outre, nous croyons que le recrutement fructueux de populations de patients de faible prévalence et de mutation spécifique bénéficiera probablement d'une analyse exhaustive de bases de données exclusives intégrant des indicateurs de performance pour les investigateurs et des résultats de laboratoire central de tests génétiques.

C'est une période pleine d'espoir pour les patients atteints de DMD et pour leurs familles, et c'est pour nous un privilège que de participer au développement du traitement des maladies rares, un domaine évoluant très rapidement.

Dr. Jesus Garcia-Segovia est directeur médical au sein du Groupe de Neuroscience dans les services médicaux et scientifiques Covance, et membre du Groupe de travail d'experts Covance sur les traitements à base d'oligonucléotides

  • Annemieke Aartsma-Rus et al. L'applicabilité théorique du saut d'exon antisens pour les mutations de dystrophie musculaire de Duchenne. Hum Mutat 30, 293–299, 2009.
  • Pane M, Mazzone ES, Sormani MP, Messina S, Vita GL, et al. (2014) Test de la marche de 6 minutes chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne avec différentes mutations : changements de 12 mois. PLoS ONE 9(1): e83400. doi:10,14/journal.pone.0083400
  • Mazzone ES, Pane M, Sormani MP, Scalise R, Berardinelli A, et al. (2013) Données longitudinales de 24 mois concernant les garçons ambulants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. PLoS ONE 8(1): e52512. doi:10,14/journal.pone.0052512
  • Pane M, Mazzone ES, Sivo S, Sormani MP, Messina S, et al. (2014) Historique des données naturelles sur le long terme concernant les garçons ambulants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne : changements en 36 mois. PLoS ONE 9(10): e108205. doi:10,14/journal.pone.0108205
  • Ricotti V, Ridout DA, Pane M, et al. Le North Star Ambulatory Assessment dans la dystrophie musculaire de Duchenne : considérations relatives à la conception des essais cliniques. J Neurol Neurosurg Psychiatry - Publié en ligne en premier, 2 mars 2015; doi:10,11/jnnp-2014-309405

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