La remarquable renaissance de l'immunothérapie des cancers

Il y a du changement dans l'air
Il y a de nouveaux espoirs dans la bataille en cours contre le cancer. Entre présentations de données innovantes qui font salle comble lors de conférences sur le cancer, publications incontournables et autorisations de nouveaux médicaments, les signes sont clairs et nombreux. L'utilisation du système immunitaire comme thérapie anti-cancer (une stratégie qui n'a pas encore fait ses preuves) est actuellement le domaine le plus fascinant du développement de médicaments en oncologie.

Blog de Covance sur les cellules cancéreuses

La surveillance immunitaire : une sentinelle invisible contre la malignité
Le premier chapitre de l'histoire de l'immunothérapie contre le cancer montre comment l'évolution des connaissances scientifiques sert de toile de fond à l'interaction entre les espoirs humains et la nature parfois capricieuse des progrès médicaux. Mais ce sujet dépasse de très loin le cadre des quelques 800 mots qui suivent. Cependant, nous pouvons prendre du recul pour étudier les principales leçons qui en ont été tirées. 

Au milieu des années 1950, les pionniers de l'immunologie, MacFarlane Burnett et Lewis Thomas, ont émis l'hypothèse que notre système immunitaire surveille en permanence la présence de cellules qui pourraient s'avérer malignes. Ce processus permet la détection des cellules modifiées, le système immunitaire est alerté et lance une attaque pour les éliminer, empêchant ainsi le cancer de se déclarer.   Cette proposition, connue sous le nom d'immunosurveillance anti-tumorale, a représenté une avancée conceptuelle majeure. C'est le principe autour duquel s'organise l'immunothérapie en tant que stratégie thérapeutique.

Lorsque l'immunosurveillance échoue
Il y a échec de l'immunosurveillance lorsque des tumeurs échappent à la détection et à l'élimination immunitaire et que le cancer devient cliniquement visible.  Les détails sont complexes mais, au niveau conceptuel, l'échec de l'immunosurveillance découle de l'association entre la capacité d'une tumeur d'échapper à la détection d'une part et l'incapacité du système immunitaire à préparer une réponse efficace d'autre part.

Avec l'accumulation de preuves en faveur de l'hypothèse de l'immunosurveillance, les stratégies de développement de médicaments possibles ont commencé à apparaître.  L'espoir de puiser dans ce potentiel inexploité a rapidement gagné du terrain avec l'idée de réveiller le système immunitaire en le stimulant.  C'est ainsi qu'a commencé un effort qui dure depuis une trentaine d'années, visant à activer le système immunitaire dans la guerre contre le cancer.

L'immunothérapie s'est donné les moyens dans son assaut contre le cancer. Une vaste gamme d'interventions thérapeutiques ont été éprouvées, comme par exemple :

  • Des vaccins thérapeutiques contre le cancer à partir d'antigènes associés au cancer
  • Des adjuvants immunostimulants à utiliser avec les vaccins contre le cancer
  • Des cytokines antiprolifératives comme l'interleukine 2 et l'interféron alpha
  • Des anticorps monoclonaux ciblant les récepteurs des cellules tumorales
  • Des infusions de cellules immunitaires activées

Après trente ans de recherche, les progrès thérapeutiques restaient clairement limités. Les cytokines se sont révélées plutôt toxiques mais elles ne fonctionnaient que dans un faible pourcentage des cas.  Les vaccins contre le cancer, peu toxiques, étaient à l'origine de signes de réponses anti-tumorales mais avaient une efficacité anti-tumorale très réduite.  Il y a eu des réussites importantes, comme le développement de divers anticorps monoclonaux au rôle anti-tumoral. En 2010, sipuleucel-T, le vaccin des cellules dendritiques pour le cancer de la prostate au stade avancé a été le premier vaccin contre le cancer à être autorisé par la FDA.

Le verrou immunitaire : le début d'un nouveau chapitre
Il est désormais évident que l'on en sait trop peu sur les processus essentiels qui limitent l'intensité et la durée de la réponse immunitaire.  Dans une perspective globale sur les composantes de la réponse immunitaire, la pertinence du contrôle de la réponse immunitaire est évidente.

Nous savons aujourd'hui qu'une réponse immunitaire efficace passe par trois étapes critiques (résumées ci-dessous dans le tableau 1 ; voir également la figure 1).Blog de Covance sur le cancer

Article du blog de Covance sur le cancer
Figure 1 : le cycle d'immunité contre le cancer (tiré de Mellman et al; Immunity 39, 25 juillet 2013)

Une avancée majeure a été réalisée lorsqu'il a été reconnu que plusieurs récepteurs à la surface des cellules T doivent recevoir des signaux costimulatoires de la part de divers ligands des cellules dendritiques afin que les cellules T soient activées.  Parmi les signaux costimulatoires importants à l'origine de l'activation des cellules T se trouve la liaison du ligand B7 de la cellule dendritique sur le récepteur CD28 des cellules T au repos.  Ceci suscite l'activation de la cellule T, ce qui signifie sa prolifération ainsi que la migration de cellules T cytotoxiques vers la tumeur.

Tout ceci est très bien, mais la CD28 n'est pas le seul partenaire possible de B7.  Un récepteur inhibiteur, l'antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique (CTLA4), s'exprime à la surface de la cellule T dès que celle-ci est activée. CTLA4 se lie aux molécules B7 de la cellule dendritique avec plus d'affinités que CD28 et restreint ou met fin à la participation des cellules T à la réponse immunitaire (figure 2)

Covance sur le cancer
Figure 2 A. Ligands costimulatoires sur une cellule présentatrice d'antigène (CPA), sur la gauche, liés aux récepteurs d'une cellule T, sur la droite, entraînant l'activation de la cellule T et sa prolifération. Sur une cellule T au repos, CTLA4 se trouve dans des vésicules. (CMH : antigène majeur d'histocompatibilité ; AAT : antigène associé aux tumeurs) B. Après activation de la cellule T, CTLA4 est exprimée à la surface des cellules T et lie B7 qui remplace CD28 et met fin à la prolifération des cellules T. D'après : Salama AK et Hodi; Clinical Cancer Research, 2011, Vol. 17, pp. 4622-4628

Ce mécanisme d'inhibition est un élément du système de verrou immunitaire, un mécanisme physiologique normal qui limite l'activation immunitaire et empêche le développement de l'auto-immunité.  La compréhension du contrôle du verrou immunitaire sur les réponses immunitaires permet en partie d'expliquer pourquoi la reconnaissance d'antigènes associés au cancer et l'activation réussie des cellules T ne suffisent pas à produire une attaque antitumorale soutenue et efficace. La possibilité que l'inhibition de la CTLA4 puisse libérer des cellules T activées mais contenues a fait de la CTLA4 une cible logique du développement de médicaments.

L'ipilimumab, le précurseur

Le développement d'un médicament anti-CTLA4 s'est concrétisé avec l'ipilimumab, un anticorps monoclonal qui se lie à la CTLA4 et inhibe sa capacité à concurrencer la CD28 se liant à la molécule B7. L'inhibition de la CTLA4 par l'ipilimumab a fait ses preuves comme moyen efficace de restaurer une réponse immunitaire anti-cancer qui augmente la durée de survie médiane des cas de mélanome métastatique. La validité de cette approche a été confirmée par l'autorisation de l'ipilimumab par la FDA en 2011 comme nouveau traitement du mélanome avancé.  Ce fut un moment charnière pour l'immunothérapie antitumorale.

Covance - Ipilimumab
Figure 3 : mécanisme d'action de l'ipilimumab d'après : Mellman et al Nature Vol 480; 22 29 décembre 2011)

Avec le développement des données d'activité, l'inhibition du verrou immunitaire est passé au premier plan des stratégies visant à maîtriser le fonctionnement du système immunitaire.  De plus, l'expérience de l'ipilimumab a révélé des systèmes uniques de réponse tumorale et un nouveau profil de toxicité.  Ces deux observations allaient jouer un rôle essentiel dans le développement de nouveaux inhibiteurs du verrou immunitaire.

Explorer le verrou immunitaire pour de nouvelles cibles pour le développement de médicaments
CD28 et ses ligands B7 ou CTLA 4 font partie d'un système plus vaste dans lequel des récepteurs spécifiques des cellules T et leurs ligands correspondants sur les cellules présentatrices d'antigène ou les tumeurs, soit inhibent, soit promeuvent les réponses des cellules T propres à cette tumeur (figure 4).  Dans ce cadre, la puissance d'une réponse immunitaire correspond à l'équilibre entre les forces qui promeuvent l'activation et la prolifération des cellules T et les forces qui inhibent ces aspects de la réponse immunitaire.  En principe, cela signifie que les efforts de développement de médicaments devraient se concentrer sur la modification de cet équilibre, soit en favorisant le fonctionnement des récepteurs stimulatoires, soit en inhibant le fonctionnement des récepteurs inhibiteurs.  Pour cela, il est possible d'utiliser des anticorps monoclonaux aux effets agonistes ou antagonistes (figure 5).

 

Covance - Cruauté du cancer
Figure 3 : interactions récepteur-ligand entre les cellules T et les cellules présentatrices d'antigène ou cellules tumorales. D'après : Mellman et al, Nature Vol 480, 22: 29 déc. 2011

 

Covance - Récepteurs tumoraux
Figure 4 : la base de la modulation du verrou immunitaire grâce à l'action d'anticorps monoclonaux agonistes ou inhibiteurs. D'après : Mellman et al, Nature Vol 480, 22: 29 déc. 2011

Une autre paire récepteur-ligand importante est celle du récepteur de mort cellulaire programmée (PD-1) et de son ligand, le PD-L1.  Comme CTLA4, PD-1 est exprimée sur les cellules T activées et empêche les cellules T d'attaquer les tumeurs ; mais elle obtient ce résultat d'une manière différente. PD-1 est actif au moment de l'activation par la cellule dendritique des cellules T dans les ganglions et à l'endroit de l'attaque des cellules T dans le micro-environnement tumoral.   Depuis l'autorisation de l'ipilimumab, deux autres anticorps monoclonaux, le pembrolizumab et le nivolumab, tout deux inhibiteurs de PD-1, ont été autorisés dans des cas spécifiques tels que résumés ci-dessous (tableau 2). Les données comparatives concernant les mélanomes suggèrent que la libération de l'inhibition du verrou de PD-1/PD-L1 a une plus grande efficacité clinique que le ciblage anti-CTLA4.

Blog développement de médicaments de Covance

Rien n'est gratuit en ce bas monde
Le verrou immunitaire a un rôle physiologique important puisqu'il freine la réponse immunitaire. Si celle-ci n'est pas contrôlée, elle peut avoir des effets inflammatoires nocifs, voire des effets auto-immuns.  C'est pourquoi il n'est pas surprenant que parmi les effets secondaires caractéristiques de l'ipilimumab, on retrouve ce que l'on pourrait attendre lorsque les cellules T sont débarrassées de l'inhibition de CTLA4 et libres d'attaquer les tumeurs, et, au final, tout un ensemble de tissus normaux.

L'ipilimumab est associé à toute une gamme de toxicités impliquant différents organes.  On les désigne comme événements adverses liés à l'immunité (irAEs en anglais).  Parmi les manifestations les plus communes des irAEs, on peut citer : les dermatites, les hépatites, les colites, les endocrinopathies et les neuropathies.  Nous nous pencherons sur le profil de toxicité de l'ipilimumab et d'autres inhibiteurs du verrou immunitaire dans notre prochain article du blog.

Avancer
L'immunothérapie antitumorale a connu une remarquable renaissance mais elle en est encore à ses balbutiements.  De nombreuses questions restent sans réponse et nous sommes toujours en phase d'apprentissage pour nous adapter aux leçons apprises jusqu'ici. I

L'immunothérapie antitumorale est particulièrement prometteuse, car le système immunitaire est doté de tout un ensemble d'attributs qui font de l'immunothérapie une approche à part dans le traitement du cancer.  La plupart des défis habituels du développement de thérapies contre le cancer doivent être abordés différemment. D'autre part, de nombreuses leçons tirées du développement de thérapies ciblées au cours des décennies passées doivent être prises en compte pour l'avenir du développement de l'immunothérapie antitumorale.

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