Questions précliniques lors du développement NASH - Blog Covance

Comment aborder les questions précliniques lors du développement de la NASH

La phase préclinique du développement pour les médicaments contre la stéatohépatite non alcoolique (NASH) est confrontée à de nombreux défis. Les entreprises biopharmaceutiques ont différents choix pour les modèles de rongeurs, mais avant de décider de la meilleure approche, elles doivent choisir les bons facteurs, faire un choix par exemple entre la personnalisation et la vitesse.

Parmi les difficultés :

  • Régime : il n'existe pas de certitude dans ce domaine suggérant la supériorité d'un régime d'induction sur un autre.
  • Durée d'induction de la maladie : selon le type de régime, il faut de 6 à 9 mois pour que les modèles présentent des signes de type NASH.
  • Traduction : les nouveaux biomarqueurs utilisés dans les essais cliniques humaines ont besoin d'une validation plus longue sur les modèles de rongeurs.

Malgré ces difficultés, les entreprises peuvent, à court terme, réduire les risques avec des modèles de dépistage précoce. Au fur et à mesure que les modèles évoluent au cours des trois stades de la maladie, un ensemble de biomarqueurs peut être mesuré pour évaluer des facteurs comme l'accumulation de graisse et la fibrose.

Modèles personnalisés des maladies

Les régimes d'induction utilisés pour les études SHNA précliniques sont renforcés par un niveau de graisse élevé. Les régimes riches en nutriments comme les acides gras saturés, les acides gras trans, le fructose ou le sucrose, voire l'absence d'autres nutriments comme la méthionine ou la choline, peuvent créer des perturbations et favoriser l'apparition de la NASH. À ce stade, différentes heures d'administration et différents régimes produisent des résultats différents.

Lorsque les entreprises lancent des essais pré-cliniques, elles peuvent avoir à choisir entre personnalisation et vitesse. Certains organismes de recherche sous contrat (CRO) fournissent des modèles qui ont déjà été mis en route, ce qui réduit la période d'attente. Cependant, le client ne peut spécifier un régime d'induction précis.

De manière alternative, les entreprises peuvent demander à un CRO d'élaborer les modèles à partir d'un certain régime. Cette approche qui est plus prévisible exige cependant plus de temps. Mais les données de dépistage précoce peuvent être obtenues avec des modèles à court terme dans lesquels les agents comme le tétrachlorométhane (CCl4) ou la N-nitrosodiméthylamine (DMN) sont utilisés pour induire la fibrose du foie. Ces modèles peuvent aider les entreprises à savoir si leur molécule a des caractéristiques anti-fibreuses.

Trois phases de la maladie

La maladie créée par induction d'un régime évolue à travers trois phases distinctes :

(1) Accumulation de graisse (fois gras d'origine non alcoolique, NAFLD). En général, un échantillon du foie est examiné au microscope pour confirmer l'avancée de la maladie. Les dosages biochimiques peuvent indiquer les niveaux de triglycérides. Une spectroscopie des lipides à l'aide d'un IRM peut aussi donner des informations sur l'accumulation lipidique, mais cette technique est très spécifique et peut s'avérer extrêmement coûteuse.

(2) Évolution de la NAFLD en NASH. À de stade, les biomarqueurs classiques comprennent des enzymes hépatiques comme l'alanine aminotransférase (ALT). Le marqueur cytokératine-18 (CK-18), qui est associé à la nécrose et à l'apoptose du foie, est sensible et associé à une inflammation renforcée des foies déjà chargés en graisses.

(3) Fibrose. Lorsque des cellules du foie meurent, l'organe répond en produisant un tissu fibreux. Un indice fibreux révèle les niveaux d'acide hyaluronique, un inhibiteur de métalloprotéase 1 (TIMP-1) et un propeptide aminoterminal du procollagène de type III (PIIINP). Un pathologiste peut aussi examiner un échantillon de foie au microscope pour évaluer le volume fibreux.

Avec la progression de la maladie, la pression circulatoire augmente dans le foie en raison des changements inflammatoires et fibreux. Le flux sanguin dans les petits vaisseaux sanguins est interrompu et la pression portale augmente. Les niveaux de pression veineuse peuvent donc aussi indiquer un autre symptôme de la maladie.

La NAFLD se développe lentement chez l'être humain, puisqu'il faut en général plusieurs dizaines d'années pour qu'elle progresse. Cependant, les rongeurs ont une espérance de vie très courte et la progression peut intervenir chez eux en quelques semaines ou quelques mois au niveau expérimental. Bien que le taux de progression soit plus rapide chez les modèles de rongeurs que chez les êtres humains, de nombreux éléments histologiques présents chez les rats ayant induit le régime et souffrant d'une maladie non alcoolique du foie ressemblent à ceux observés chez les humains.

Du stade préclinique au stade clinique

De nombreux biomarqueurs, comme le CK-18 et l'acide hyaluronique, peuvent être alignés avec les critères des essais cliniques humains. Par exemple, les échantillons de sang d'un patient peuvent être analysés pour rechercher les marqueurs de CK-18 et de fibrose. Des IRM du foie et des analyses de la pression portale peuvent aussi être réalisées.

Grâce à sa longue expérience du niveau préclinique jusqu'au post-développement, Covance est capable d'apporter l'expertise nécessaire pour évoluer lors de la délicate phase précoce de développement de la NASH.

Pour en savoir plus, découvrez notre webinaire sur le développement de la NASH.

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