tests de l'immunothérapie des cancers

Le prochain défi pour les tests de l'immunothérapie des cancers

Grâce à son impact mesurable sur la survie du patient, il ne fait aucun doute que l'immunothérapie est déjà en train de prendre de l'ampleur dans les traitements contre le cancer. Les chercheurs et développeurs de médicaments identifient de nouveaux candidats et explorent diverses associations d'immunothérapies tandis que les agences réglementaires fournissent à un rythme sans précédent des comptes-rendus et des autorisations rapides pour ces thérapies dans le cadre de nouvelles indications.

Avec des inhibiteurs de verrou tels que l'ipilimumab (Yervoy®), le nivolumab (Opdivo®), le permbrolizumab (Keytruda®) ou le plus récemment autorisé atezolizumab (TecentriqTM), chaque découverte a permis d'acquérir de nouvelles connaissances sur la manière dont le système immunitaire peut être activé et manipulé pour combattre divers cancers.

Recherche publiée récemment  

Les recherches actuelles s'efforcent de comprendre le potentiel à plus long terme de ces thérapies. Par exemple, il a été récemment démontré que le pembrolizumab, qui peut être prescrit quand la maladie récidive ou en cas de non réponse à l'ipilimumab, est plus efficace que l'ipilimumab comme traitement de première intention. Un tiers des patients traités avec le pembrolizumab ont présenté une réaction globale lorsqu'ils sont traités pour un mélanome. 73 % de ces répondeurs ont eu une réponse continue pendant au moins deux ans.

Les durées de réponse varient entre >1,3 et >38,8 mois, ce qui suggère que le système immunitaire de ces patients a préservé sa capacité à lutter contre le cancer, et qu'il a fourni une réponse durable. De plus, en comparaison directe et distincte avec l'ipilimumab comme monothérapie de première intention, la survie globale pendant deux ans de patients atteints d'un mélanome métastasique a augmenté de 43 % à 55 % avec le pembrolizumab.

BMS a également publié les résultats de ses données sur la survie globale à deux ans, en comparant le nivolumab au docetaxel chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules métastasé (CPNPC, en anglais "non-small cell lung cancer") traités auparavant, et a démontré l'amélioration de la survie globale : 29 % contre 16 % chez des patients atteints de CPNPC à cellules non squameuses et 23 % contre 8 % chez des patients atteints de CPNPC à cellules squameuses.

Il faut mener plus de recherches cliniques afin de déterminer de quelle manière la durée d'un traitement agit sur la réponse d'un patient. Nous ignorons si les traitements périodiques sont nécessaires bien après que la tumeur a diminué, ou si le système immunitaire conserve son activité anticancéreuse, bien que d'après des études antérieures, certains patients sont restés en rémission sans recourir à un autre traitement pendant plus de 5 ans[1].

Élargir l'utilisation

La Federal Drug Administration (FDA) a autorisé de nombreuses nouvelles indications ou des indications élargies pour les immunothérapies, telles que le nivolumab, pour le traitement des patients atteints du lymphome de Hodgkin (LH), dont la maladie a récidivé ou a progressé à la suite d'une transplantation de cellules souches autologues hématopoïétiques (CSH) et du brentuximab vedotin après une transplantation.

En plus d'améliorer la compréhension et le développement des thérapies actuelles, des possibilités éventuelles existent pour repenser les stratégies des traitements. Tandis que l'autorisation de l'ipilimumab, du nivolumab, du pembrolizumab et de l'atezolizumab pour plusieurs indications permet aux immunothérapies d'être reconnues comme une approche thérapeutique valide, il faut maintenant envisager différentes stratégies d'administration de ces médicaments.

Par exemple, adapter le temps de traitement du stade précoce au stade avancé de la maladie peut permettre de s'attaquer à une tumeur de manière plus efficace. Les traitements pourraient également être utilisés à d'autres fins que celles actuellement prévues, pour voir si des résultats similaires peuvent apparaître dans différents types de tumeurs.

L'association de plusieurs immunothérapies est également étudiée pour savoir si elles peuvent se révéler plus efficaces, ce qui a été constaté chez des patients ayant un mélanome. Lorsque l'ipilimumab est associé au nivolumab, la survie globale de deux ans de patients ayant un mélanome augmente. En effet, celle-ci passe de 54 % (lorsque l'ipilimumab est le seul traitement) à 64 %. Cependant, les associations devront être soigneusement évaluées, pas seulement au vu de leur efficacité, mais aussi pour connaître les effets indésirables causés par une toxicité potentiellement plus élevée.

D'autres immunothérapies ne s'attaquent pas au cancer avec les inhibiteurs de point de contrôle, mais avec des vaccins contre le cancer, des virus oncolytiques et le transfert adoptif de cellules. Dans ce dernier cas, plutôt que d'essayer de stimuler les cellules T du corps en utilisant des inhibiteurs de point de contrôle, les cellules T d'un patient peuvent être manipulées afin de rechercher des antigènes spécifiques sur les cellules cancéreuses du patient et les tuer. Ce processus implique d'isoler les cellules T du sang du patient, puis de concevoir génétiquement un récepteur antigénique chimérique (CAR) dans les cellules.

Après la multiplication de ces cellules T, celles-ci sont ré-injectées chez le patient où elles sont dirigées contre les cellules cancéreuses et les éliminent. Les premiers résultats ont démontré l'efficacité de cette approche chez les adultes atteints d'une leucémie à un stade avancé, y compris la leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant, lorsque d'autres traitements ne sont plus envisageables.

Mettre l'accent sur les patients répondeurs

Quelle que soit la cible ou l'approche de l'immunothérapie, les effets indésirables liés à l'auto-immunité restent préoccupants car le système immunitaire peut se mettre à attaquer les cellules saines. L'obtention de données pré-cliniques et l'association de ces données avec des données cliniques pourraient permettre une meilleure compréhension des mécanismes spécifiques de l'action qui déclenche la réponse auto-immune. Cette perspective peut ensuite être utile pour élaborer des stratégies afin d'empêcher ou de réduire ces effets indésirables, et de contribuer à guider la conception et le contrôle efficace d'un essai clinique. Malgré ces effets indésirables, les médecins savent désormais les reconnaître et les traiter dès le début de la thérapie.

Les biomarqueurs pourraient également être utilisés afin de mieux identifier les patients susceptibles d'être les plus répondeurs, ce qui permet d'augmenter la marge thérapeutique en classant et en traitant des patients selon le profil de biomarqueurs. Ceci permettrait d'améliorer potentiellement la réponse thérapeutique en traitant uniquement les patients avec les meilleures chances de réponse. Actuellement, le biomarqueur de PD-L1 est utilisé au cours d'essais, et mis en corrélation avec une réponse potentielle dans de nombreux types de tumeurs, mais il ne s'agit pas du seul biomarqueur pertinent pour les thérapies basées sur l'immunité. Parmi d'autres biomarqueurs prometteurs d'immunothérapie, on peut citer les biomarqueurs génomiques, qui déterminent la charge mutationnelle et la production de néo-antigènes, avec des biomarqueurs de la réponse immunitaire sanguine.

Il faut espérer que les analyses rétrospectives et prospectives des essais cliniques permettront de découvrir de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles applications, et ainsi de dépister les patients à un stade plus précoce. Cependant, bien d'autres études sont nécessaires pour déterminer l'association de biomarqueurs (ou le biomarqueur) les plus prédictifs pour les immunothérapies.

Considérations pour le succès clinique

Avec plus de médicaments potentiels, cibles, approches et mécanismes possibles à explorer, le domaine de l'immuno-oncologie s'avère très prometteur pour les professionnels et les patients. Cependant, les besoins de développement sont très différents dans ce domaine, comparés aux autres traitements d'oncologie.

Les laboratoires pharmaceutiques doivent envisager des stratégies pour identifier des patients dans un contexte d'essais, de formation et de soutien à la recherche de plus en plus concurrentiel, ce qui permet un contrôle adéquat des patients et des centres. Il est nécessaire que la bioinformatique soutienne davantage la complexité croissante des études sur les biomarqueurs. La sélection de centres appropriés entre également en ligne de compte. En effet, un centre doit pouvoir gérer le volume, la complexité et les exigences liées aux échéances spécifiques d'un essai en immunothérapie.

La réussite d'essais antérieurs et l'expérience reconnue en oncologie sont les principaux critères à prendre en compte pour choisir un centre approprié. Grâce à une base de connaissances exclusive qui offre un accès à plus de 40 % d'essais au monde, Covance peut appliquer sa suite informatique Xcellerate® pour identifier les meilleurs chercheurs et les meilleurs centres qui peuvent réaliser ces essais spécialisés. La recherche de patients est également optimisée avec un accès à 75 millions de résultats de tests de patients anonymisés dans la base de données LabCorp, de façon à ce que ces essais soient conçus et positionnés de façon plus optimale pour les populations de patients concernées.

Pour un essai en immunothérapie, il est important de prendre en compte au maximum les exigences spécifiques liées au personnel. Les chercheurs et les attachés de recherche clinique (ARC) doivent comprendre de quelle manière la réponse liée à l'immunité se distingue de celle des autres traitements oncologiques. La thérapie peut prendre plus de temps à générer une réponse ou la tumeur peut grossir ( « pseudo progression de la tumeur » ) avant de se réduire.

Pour garantir la conformité des essais, un projet bien étudié doit préciser lorsqu'il faut poursuivre ou arrêter le traitement en fonction des types de réponses spécifiques. Et d'un point de vue de la sécurité, le personnel du centre doit être très compétent pour reconnaître, analyser et traiter tous les effets indésirables liés à l'immunité (EILI) qui surviennent lors de l'essai.

Une stratégie clinique solide est l'un des facteurs de cette équation complexe à prendre en compte. Avec de nouvelles indications, associations de thérapies, approches thérapeutiques alternatives et critères de réponse définis par les biomarqueurs, notre domaine offre de grandes opportunités de découvrir et d'améliorer les immunothérapies et leur administration. Ces caractéristiques très spécifiques constituent un défi immense et imminent, mais offrent également de formidables possibilités de transformer la thérapie du cancer et d'améliorer les chances de survie des patients.

[1] http://www.news-medical.net/news/20160530/Oncologists-combine-two-different-types-of-immunotherapy-to-successfully-treat-metastatic-melanoma.aspx

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