De la réussite préclinique à l'échec clinique : avons-nous un problème de modèle ou un problème de résultat ?

Alors que la réunion annuelle de l'AACR (American Association for Cancer Research) se profile à l'horizon, de nombreux chercheurs académiques et du secteur se consacrent à la préparation de conférences et d'affiches sur ce qu'ils espèrent être la nouvelle vague de traitements contre le cancer ou le prochain modèle préclinique « nouveau et amélioré ». Même si cet objectif n'en demeure pas moins lointain, c'est la recherche scientifique pour l'amélioration qui nous pousse à aller de l'avant. En tant que patients et cliniciens, nous recherchons désespérément de nouvelles thérapies, même si la chance n'est pas de notre côté.  Le désir de répondre à un besoin médical non satisfait est exactement la raison pour laquelle un nouveau médicament est découvert. Le taux de réussite des nouveaux médicaments anticancéreux n'est que de 5 % une fois qu'ils passent de la phase I des essais cliniques à l'autorisation de la FDA. Il s'agit du taux de réussite le plus faible parmi les 21 principales maladies.1

En tant que patients et cliniciens, nous recherchons désespérément de nouvelles thérapies, même si la chance n'est pas de notre côté.  Le désir de répondre à un besoin médical non satisfait est exactement la raison pour laquelle un nouveau médicament est découvert.

Suite à ce faible taux de réussite, tout le monde, des patients aux scientifiques de laboratoire, s'interroge sur la validité des modèles et des données qui en résultent. Il n'y a rien de nouveau dans le monde de la recherche contre le cancer. Nous essayons tous de traiter une maladie capable de tromper son hôte et de s'adapter pour survivre. Il faut reconnaître que ce n'est vraiment pas facile.

De nombreuses publications ont montré qu'il existe un décalage fondamental entre les données précliniques et les résultats cliniques.  Neuf essais sur dix de faire passer une nouvelle thérapie en oncologie au stade clinique échoueront. C'est environ la moitié du taux de réussite des autres domaines thérapeutiques, comme les recherches cardiovasculaires ou sur l'inflammation. Ce taux de réussite très bas en oncologie conduit les compagnies pharmaceutiques et la FDA à être moins strictes au moment de proposer de nouvelles thérapies aux patients désespérés. Malheureusement, cela signifie que les médicaments échouent rapidement en milieu clinique. En l'espace de ~10 ans, 9 985 nouveaux médicaments sont entrés en phase I des essais cliniques, dont 31,2 % (3,163) pour les seules indications oncologiques1,2. Le taux d'échec élevé a conduit à des critiques du secteur concernant les modèles animaux précliniques traditionnels. considérés au mieux comme limités dans leur pouvoir de prévisibilité et au pire comme grossièrement inexacts. C'est sans doute le bouc émissaire le plus évident. Améliorer et faire évoluer les modèles animaux précliniques actuels est essentiel pour comprendre leur potentiel, mais également leurs limites. Les modèles précliniques traditionnels (xénogreffes et syngénéiques) ont fonctionné par le passé et restent encore aujourd'hui des outils précieux. Cependant, c'est peut-être au niveau de l'interprétation des données produites par tous ces modèles et de la façon dont ils sont utilisés pour prédire la réponse clinique que réside le principal écart.

Dans un effort pour reproduire plus fidèlement la maladie humaine, de nombreuses lignées cellulaires de tumeurs murines et humaines ont été validées sous forme d'implants orthotopiques. Implanter les cellules tumorales humaines ou murines dans le tissu d'origine peut permettre de créer un profil pathologique qui reproduit la maladie humaine et peut augmenter le taux de métastases par rapport aux modèles sous-cutanés traditionnels3. Comme pour tous les modèles, les implants orthotopiques présentent aussi certaines limites : le suivi de la progression de la maladie peut être limité à des critères de survie qui ne sont pas idéals. La situation optimale consiste à tirer avantage de l'implant orthotopique en utilisant soit une technologie d'imagerie utilisable cliniquement (comme l'IRM ou la TMD) ou une imagerie optique (comme la BLI ou la FMT). La possibilité d'utiliser la technologie d'imagerie (utilisable cliniquement ou optique) permet d'évaluer une tumeur solide ou un cancer hématologique chez le même animal au cours du temps, de la même façon qu'en contexte clinique. Suivre la charge de morbidité et la réponse de cette façon peut potentiellement être un outil très puissant pour faire passer un nouveau médicament de la phase préclinique au succès en phase clinique.

Si nous réussissons collectivement à relever le niveau vers des critères précliniques plus stricts pour l'évaluation des nouveaux traitements contre le cancer, nous pourrions éventuellement réduire le taux d'échec en clinique. En aval, cela renforcerait la confiance des cliniciens et des patients lorsqu'ils étudient les données précliniques.

Ces dernières années, l'utilisation de xénogreffes obtenues des patients (PDX) a connu d'importantes avancées. Une analyse rétrospective de thérapies cytotoxiques et ciblées a montré que les modèles PDX étaient clairement prédictifs (~90 % de précision) des résultats cliniques à des dosages pertinents cliniquement3. C'est une amélioration notable dans le domaine de la recherche contre le cancer, mais ces modèles ont aussi leurs limites. Il n'est pas facile d'obtenir des tissus humains frais et les chances de réussite d'une greffe, même chez une souris fortement immunodéprimée, sont d'environ 30 %3. Si la greffe réussit, le maintien de ces lignées PDX comme modèles à faible passage pour une utilisation future présente encore plus de difficultés. La logistique de l'obtention et de la conservation des modèles, de l'acquisition des tissus à la réalisation d'études d'efficacité, ainsi que le coût global, constituent sans doute les plus gros obstacles à la généralisation de l'utilisation et à l'acceptation de ces modèles PDX.

Sur le plan clinique, les critères les plus fréquemment utilisés pour évaluer l'efficacité d'une thérapie sont un ensemble de termes et de définitions standardisés du secteur (critères RECIST). De cette liste, il faut surtout retenir la réponse de la maladie au traitement, la réponse complète (RC), la réponse partielle (RP) et l'augmentation de la survie globale. Les RC sont définies comme régressions complètes de la masse de la tumeur primaire. Les RP sont définies comme réduction partielle de la tumeur primaire d'au moins ~30 %. On considère qu'une thérapie fonctionne si elle réussit à susciter des RC ou RP qui peuvent avoir un impact positif sur la survie. Toutefois, en contexte préclinique, les critères habituellement utilisés sont l'inhibition de la croissnce de la tumeur et le retard de croissance de la tumeur. Les deux sont définis comme un ralentissemnt de la progression de la maladie. Malheureusement, il n'y a pas de corrélation directe entre la croissance de la tumeur et une augmentation de la survie globale. C'est là une différence essentielle : l'évaluation des données d'efficacité préclinique au sein du monde de la recherche est moins rigoureuse et soumise à des normes différentes par rapport à son équivalent clinique. Ces normes moins exigentes permettent à davantage de médicaments de passer aux essais cliniques, ce qui est à l'origine d'un plus grand nombre d'échecs cliniques. Cette idée d'aligner nos normes précliniques et cliniques n'est pas nouvelle. Dans une colonne publiée dans le Journal of the National Cancer Institute, les auteurs ont appelé à un consensus entre les développeurs de médicaments pour définir des critères précliniques de réussite sans équivoque4. Si nous pouvons collectivement placer la barre plus haut pour des critères précliniques plus stricts d'évaluation des nouveaux traitements contre le cancer, nous pourrons peut-être réduire le taux d'échec en clinique. En aval, cela renforcerait la confiance des cliniciens et des patients lorsqu'ils étudient les données précliniques.

Nous savons tous que le changement est difficile et qu'il est naïf de s'attendre à ce que ceci se produise du jour au lendemain, mais de petits changements dans les perceptions et les pratiques actuelles pourraient avoir un impact significatif plus tard. Les modèles précliniques que nous avons tous passé des années à développer sont efficaces s'ils sont utilisés correctement. Cela commence par la conception d'un protocole concis et se termine par une évaluation régulière des données. Lors des essais cliniques, les nouveaux médicaments seront face à des patients dont la maladie est établie. Les chercheurs peuvent partir de là pour concevoir des expériences précliniques plus rigoureuses. En contexte clinique, les tumeurs sont totalement ancrées dans le tissu d'origine avec un lit vasculaire qui garantit la survie au moment où le traitement est débuté. Nous pouvons reproduire cet environnement en contexte préclinique avec des implants sous-cutanés ou orthotopiques, en laissant simplement la tumeur croître et s'établir davantage. Le temps nécessaire pour qu'une tumeur s'établisse dépend grandement de la lignée de la tumeur et de l'emplacement de l'implant. Les tumeurs sous-cutanées peuvent être surveillées facilement, à l'aide d'un pied à coulisse classique, pour en vérifier la croissance progressive. Les modèles orthotopiques rendent un peu plus complexe la vérification de la croissance de la tumeur, à moins de pouvoir prendre des images de la tumeur au cours du temps. Cette étape relativement simple permettrait de gagner du temps et de l'argent perdus sur des faux positifs obtenus à partir d'études conçues pour traiter des tumeurs qui ne sont pas du tout ou guère établies. Au moment de l'analyse finale des données, les scientifiques et les développeurs de médicaments doivent également modifier la façon dont ils définissent un nouveau médicament actif. L'utilisation des normes cliniques comme ligne directrice pour l'activité diminuerait le nombre de nouveaux médicaments poussés en phase clinique qui échouent inévitablement. Cela commence par l'abandon des critères d'inhibition de la croissance tumorale au profit des paramètres utilisables en cliniques que sont les RC, les RP et l'augmentation de la survie globale.

C'est beaucoup demander : essayer de convaincre tout un groupe de scientifiques et de développeurs de médicaments d'examiner leurs données d'efficacité préclinique de façon plus approfondie et de les soumettre à un ensemble de normes plus strictes aura clairement un impact sur le taux de réussite perçu. Cependant, si davantage d'efforts sont investis dans l'optimisation de ces nouveaux médicaments au stade préclinique au lieu de les passer en phase clinique trop vite, leurs chances de succès réel seront plus élevées. À terme, tout ceci permettrait d'économiser du temps et de l'argent, et sans doute de sauver des vies.


1Thomas TW, Burns J, Audette J, Corrol A, Dow-Hygelund C, Hay M. Clinical development success rate 2006-2015.  BIO Industry Analysis juin 2016.

2Kamb A. What’s wrong with our caner models? Nature Reviews février 2005 ; Vol. 4.

3Ruggeri BA, Camp F, Miknyoczki S. Animal models of disease: Pre-clinical animal models of cancer and their applications and utility in drug discovery. Biochemical Pharmacology 2014 ; Vol. 87, 150-161.

4Berttotti A, Trusolino L. From bench to bedside: dose preclinical practices in translational oncology need some rebuilding? JNCI 2013 ; Vol. 105, Issue 19.

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