Vaccins et immunothérapies : trois façons d'améliorer vos chances de réussite

L'état de la modélisation en pharmacologie immuno-oncologique préclinique

Le domaine d'immunologie du cancer ou d'immuno-oncologie (I/O) date des années 1890 et du travail de William Coley dans le traitement de malignités à l'aide d'infections par certaines souches bactériennes.1 120 années plus tard, nous avons observé le succès clinique de plusieurs anticorps inhibiteurs des points de contrôle des voies de régulation négatives des cellules T spécifiques à plusieurs types de cancer.2 En raison de ces succès cliniques liés aux anticorps ciblant les CTLA-4, PD-1 et PD-L1 (par exemple, l'ipilimumab, le nivolumab, le pembrolizumab, l'atezolizumab, l'avelumab), de nombreuses ressources en biotechnologie et de grandes entreprises pharmaceutiques se tournent vers la recherche préclinique en I/O afin de développer de nouvelles immunothérapies.

Un défi constant pour les oncologues et immunologues qui cherchent à développer des immunothérapies est la nécessité de trouver des modèles précliniques fidèles sur lesquels les tester. Par définition, ces modèles ont besoin d'un système immunitaire intact. Les xénogreffes de lignée cellulaire humaine classiques couramment utilisées dans la recherche en oncologie préclinique ne conviennent donc pas. Quelles sont alors les options disponibles pour la recherche en immuno-oncologie préclinique ? La figure 1 décrit les modèles les plus fréquemment utilisés pour évaluer les nouveaux agents en I/O, ainsi que leurs avantages et inconvénients.

Fig. 1 : modélisation d'immuno-oncologie chez la souris

Modèles murins syngéniques

Les lignées cellulaires tumorales de souris syngéniques sont de loin les modèles les plus utilisés en pharmacologie I/O préclinique. Ces modèles ont été développés soit à partir de tumeurs apparues spontanément chez des souris âgées, soit par induction d'agents cancérigènes. Ces lignées peuvent être implantées dans leurs hôtes syngéniques pour reproduire la capacité à générer une réponse immunitaire contre la tumeur via ses antigènes antitumoraux. Sans reproduire précisément les dynamiques d'un système immunitaire évoluant avec une tumeur maligne en développement, cela permet toutefois aux chercheurs de tester de nouvelles immunothérapies qui activent les lymphocytes T spécifiques aux tumeurs et inhibent les voies immunosuppressives qui empêchent une immunité antitumorale efficace. Ces modèles sont faciles d'accès pour des études rapides et efficaces. En outre, un vaste corpus de publications utilise ces modèles pour tester de nouvelles immunothérapies et comparer les nouveaux agents, ce qui en fait la « norme du secteur ».

Même si les modèles de souris syngéniques sont l'idéal pour de nombreux programmes de développement de médicaments I/O, ils présentent certains inconvénients non négligeables. L'un des principaux problèmes est que les médicaments biologiques doivent avoir une réaction croisée avec l'orthologie de la souris, si elle existe, ou qu'un substitut réactif à la souris doit être développé. Ceci constitue souvent un obstacle important car cela peut augmenter le coût et les délais associés au développement d'un médicament candidat. Autre inconvénient, ils ont souvent une charge néoantigénique, résultat de mutations non synonymes, qui est significativement plus élevée que celle trouvée dans la plupart des cancers humains3,4. L'une des plus grandes préoccupations concernant l'utilisation des lignées de tumeurs de souris syngéniques pour l'immunothérapie est leur manque perçu de pouvoir prédictif pour le passage en phase clinique5. Une évaluation des nombreux cas où ces modèles prédisent et ne prédisent pas la réponse clinique pourrait remplir plusieurs articles ; cependant, les développeurs de médicaments doivent rester conscients des différences entre le système immunitaire de la souris et le système immunitaire humain lors de la modélisation de la biologie de leur cible.

Modèles de souris GM

Les modèles de cancer sur des souris génétiquement modifiées (souris GM) représentent une alternative pour la modélisation de la pharmacologie de nouvelles immunothérapies. Ces modèles reposent sur l'introduction d'oncogènes moteurs cliniquement pertinents et de mutations/pertes suppressives de tumeurs pour induire une cancérogenèse à plusieurs stades dans le type de tissu d'intérêt. Ceci permet d'évaluer des thérapies ciblées contre des oncogènes moteurs spécifiques (ex. : Braf) en combinaison avec des immunothérapies. Comme les tumeurs se développent de novo de concert avec un système immunitaire intact, elles semblent mieux reproduire la dynamique cellulaire entre le système immunitaire et les cellules cancéreuses chez l'homme.

Si les modèles de souris GM ont de nombreux avantages, ils présentent aussi des problèmes significatifs. La nature stochastique de la cancérogenèse de novo dans les modèles murins GM autochtones rend les expériences très longues et difficiles à mettre en place sans un recrutement continu. Il en résulte un coût énorme dû au maintien des colonies de souris et la surveillance de longues études. L'utilisation de fragments transplantables dérivés de souris GM permet une approche plus souple de la pharmacologie en I/O car les études peuvent être implantées et échelonnées comme pour les modèles de lignées cellulaires de souris. Cependant, les fragments de souris GM ne simulent plus un système immunitaire « expérimenté » car ils sont implantés dans des hôtes syngéniques naïfs. Enfin, les modèles de souris GM se caractérisent par une faible charge de mutation grâce à l'utilisation d'un ou plusieurs oncogènes moteurs puissants et de pertes de suppresseurs de tumeurs pour permettre la cancérogenèse. Ainsi, des mutations supplémentaires ne sont pas nécessaires pour le développement de la tumeur4. C'est un obstacle majeur à l'obtention de réponses des lymphocytes T spécifiques aux antigènes tumoraux car il y a très peu de néoantigènes disponibles pour que le système immunitaire les reconnaisse.

Modèles SIH

Les souris au système immunitaire humanisé (SIH) constituent une autre approche in vivo des modèles en pharmacologie I/O. De très nombreux modèles entrent dans la classification des souris SIH ; cependant, la plupart d'entre eux sont reconstitués dans les milieux de souris diabétiques non obèses (NOD)-scid IL-2Rgammanull (NSG ou NOG). Les deux modèles les plus utilisés sont les souris reconstituées à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique humain (PBMC) (huPBMC-NSG/NOG) et les souris reconstituées à partir de cellules souches hématopoïétiques CD34+ (huCD34-NSG/NOG). Les souris SIH permettent aux investigateurs d'évaluer les anticorps par rapport à la cible humaine sans avoir besoin d'une réactivité croisée avec les rongeurs ou d'anticorps de substitution. En outre, il est possible d'associer un nouvel agent avec des anticorps inhibiteurs de points de contrôle cliniquement approuvés puisque le système immunitaire est humanisé. L'implantation de modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) dans des souris huCD34-NSG permet de tester des immunothérapies contre des tumeurs qui conservent une grande partie du microenvironnement du cancer humain.

Bien que les souris SIH soient utiles lorsqu'il n'existe ni agent de test réactif pour la souris ni orthologue pour une cible, elles n'ont pas de système immunitaire humain (ou de souris) pleinement fonctionnel. Les souris huPBMC-NSG se greffent uniquement avec des lymphocytes T CD4+ et CD8+.6 De plus, ces lymphocytes T provoqueront une réaction du greffon contre l'hôte (GVH) chez les souris hôtes entre 4 à 5 semaines après la transplantation. Les lymphocytes T humains qui mûrissent chez les souris huCD34-NOG présentent plusieurs déficiences fonctionnelles, notamment une mort cellulaire induite par une activation accélérée, une capacité proliférative atténuée, une réduction de la production d'interleukine-2 (IL-2) et une altération de la persistance des lymphocytes T CD8+7,8. Les cellules NK humaines qui apparaissent chez les souris huCD34-NSG sont également fonctionnellement inertes8. Enfin, lorsqu'ils sont utilisés avec des tumeurs PDX humaines allogéniques ou des lignées cellulaires humaines, ces modèles sont des modèles de rejet d'allogreffe plus précis que des modèles d'immunité antitumorale autologues fidèles. Les chercheurs essaient actuellement d'obtenir une immunité humaine plus complète en utilisant des souris transgéniques à cytokines humaines et la transplantation de tissus humains supplémentaires9. Néanmoins, ces souris offrent la possibilité d'utiliser la substance sur la cible humaine réelle, pour autant que les chercheurs soient conscients de leurs limites.

Conclusion

Bien qu'aucun modèle ne puisse jamais reproduire parfaitement la biologie du système immunitaire humain, les cellules cancéreuses ou la réponse à un candidat thérapeutique, connaître les avantages et les inconvénients des différentes options de modèles peut permettre aux pharmacologues en I/O de faire le meilleur choix pour leurs recherches. Contactez-nous dès à présent pour parler du modèle optimal pour votre candidat thérapeutique.


1Coley WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of Erysipelas, with a report of ten original cases. Am. J. Med. Sci. 1893 ; Vol. 105:487-511.

2Blumenthal GM and Pazdur R. Approvals in 2016: the march of the checkpoint inhibitors. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017 ; Vol 14(3):131-132.

3Chalmers ZR et al. Analysis of 100 000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017; Vol 9(1):34.

4McCreery MQ and Balmain A. Chemical Carcinogenesis Models of Cancer:  Back to the Future. Annu. Rev. Cancer Biol. 2017 ; Vol 1:295-312.

5Lechner MG, Immunogenicity of murine solid tumor models as a defining feature of in vivo behavior and response to immunotherapy. J. Immunother. 2013 ; Vol 36(9):477-489.

6van Rijn RS et al. A new xenograft model for graft-versus-host disease by intravenous transfer of human peripheral blood mononuclear cells in RAG2−/− gammac−/− double-mutant mice. Blood.  2003 ; Vol 102:2522-2531.

7Watanabe Y et al. The analysis of the functions of human B and T cells in humanized NOD/shi-scid/gcnull (NOG) mice (hu-HSC NOG mice). International Immunol. 2009 ; Vol. 21(7):843-858

8Andre MC et al. Long-Term Human CD34+ Stem Cell-Engrafted Nonobese Diabetic/ SCID/IL-2Rgnull Mice Show Impaired CD8+ T Cell Maintenance and a Functional Arrest of Immature NK Cells. J. Immunol. 2010 ; Vol 185:2710-2720.

9Rämer PC et al. Mice with human immune system components as in vivo models for infections with human pathogens. Immunol Cell Biol. 2011 ; Vol 89(3):408-16.

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