Études d'immuno-oncologie

Utilisation des radiations dans un contexte d'oncologie préclinique

La American Cancer Society estime qu'aux États-Unis, en 2017, plus de 1,6 millions de personnes recevront un diagnostic de cancer non cutané. Nous savons que plus de 50 % de tous les patients atteints d'un cancer devront suivre une radiothérapie dans le cadre de leur traitement. Alors pourquoi l'évaluation préclinique des médicaments utilisés en association avec les rayons n'est-elle pas une pratique de base dans le secteur ? En effet, au début des années 2017, l'Office of Hematology and Oncology Products, Center for Drug Evaluation and Research, au sein de la Food and Drug Administration américaine, publiait un commentaire dans l'International Journal of Radiation Oncology pour aborder ce sujet.1 Dans le commentaire, Walker, et al, indiquent que, malgré la fréquence élevée de l'utilisation clinique des radiations, à visée palliative et curative, les efforts de développement de médicaments sont insuffisants pour tirer parti des synergies potentielles entre les thérapies ciblées et la radiothérapie. Ils poursuivent en indiquant que parmi les 250 demandes d'autorisation de nouveaux médicaments et produits biologiques approuvés en oncologie, un seul, le cétuximab, a été approuvé pour une utilisation en association avec des radiations. Toutefois, ils soulignent qu'il existe un précédent réglementaire limité pour ces associations et que des problèmes de conception liés aux essais cliniques risquent d'empêcher les chercheurs de s'engager dans cette voie. Le reste de leur commentaire consistait à définir le cadre réglementaire qui permettrait de développer des médicaments oncologiques pouvant être utilisés en association avec la radiothérapie. 

Avec l'explosion des immunothérapies dans le traitement des patients atteints de cancer, nous entrevoyons également la promesse de pouvoir associer ces thérapies à la radiothérapie. Si l'on croit depuis longtemps que certains types de traitement par radiation peuvent être immunosuppresseurs, il est désormais plus que certain que les radiations focales peuvent être immunostimulatrices. Agassi, et al. présentent un aperçu de ce sujet en mettant l'accent sur les toxicités associées observées lors d'essais cliniques.2

Du côté de la découverte de médicaments, nous pouvons tous constater que la validation préclinique d'une hypothèse biologique ou d'une approche clinique prévisionnelle peut fournir la preuve de concept nécessaire pour avancer de manière efficace et rentable. Le plus souvent, les études précliniques sur les radiations sont réalisées avec des armoires d'irradiation du corps entier, ce qui oblige les scientifiques à utiliser un écran en plomb pour empêcher l'exposition non désirée aux radiations de certaines parties du corps de la souris. Cela se traduit par une irradiation localisée mais peut toujours déboucher sur des effets secondaires indésirables comme une mucosite ou des problèmes de morbidité/mortalité imprévus dans une étude. En outre, ce type d'instrument n'a pas la possibilité d'imiter la pratique clinique. Pour pouvoir réaliser des études précliniques sur les radiations dans les meilleures conditions, Covance utilise une plate-forme de recherche pour la radiothérapie sur les petits animaux (SARRP ; Xstrahl, Suwanee, Géorgie) qui nous permet d'effectuer des études sur les radiations focales guidées par l'image et pertinentes au plan clinique. Cet instrument fournit une image par TDM sous-jacente et utilise un logiciel pour permettre la localisation de la cible et la préparation du traitement personnalisé de chaque animal, tout comme les patients en clinique (figure 1).

Chez Covance, nous avons utilisé la SARRP pour déterminer la sensibilité de base d'un panel de modèles de tumeurs syngéniques à la radiothérapie à dose unique. Ces données sont actuellement utilisées pour faciliter les essais d'association de médicaments avec la radiothérapie, la chimiothérapie et l'immunothérapie.

La souris NSG fortement immunodéficiente (NOD scid gamma, NOD-scid IL2Rgnull, NOD-scid IL2Rgammanull) est sensible aux radiations qui affectent le corps entier et il a été démontré qu'elle ne tolère que des doses allant jusqu'à 4Gy.3 Cependant, nous avons utilisé cette souche pour cultiver des xénogreffes de tumeurs sous-cutanées de la lignée humaine HCC70 du cancer du sein triple négatif, et nous avons demandé si la radiation focalisée administrée par la SARRP pouvait être utilisée en association avec le paclitaxel. Les détails de ce travail ont été présentés par Covance lors de la  conférence 2017 de l'AACR et se trouvent ci-après ( L'irradiation focalisée favorise le traitement par paclitaxel dans un modèle murin du cancer du sein triple négatif).

Plus récemment, nous avons étudié l'utilisation des radiations dans des modèles de tumeurs syngéniques murines et avons évalué cinq modèles différents pour déterminer la réaction de base aux radiations. Trois des modèles ont été implantés par voie sous-cutanée sur le flanc (CT26, A20 et Pan02), un autre a été implanté dans le coussinet adipeux mammaire (4T1-luc) et le dernier a été implanté par voie intracrânienne (GL261-luc). Après la formation des tumeurs, les souris ont reçu un seul traitement de radiation, comme indiqué dans chaque figure, puis ont été suivies jusqu'à la fin de l'étude. Un certain nombre de modèles ont montré une bonne réponse au dosage à des niveaux de radiation plus importants, la figure 2 indiquant les données observées dans les modèles 4T1-luc et Pan02. Des modèles comme les CT26 et les A20 ont montré une plus grande variabilité de réponse aux doses de radiation au sein des groupes. En témoignent les barres d'erreur plus élevées dans les modèles de la figure 3 et l'exemple représentatif des charges tumorales individuelles dans le temps du modèle CT26 (figure 3C). Globalement, ces modèles ont très bien toléré les doses de radiation jusqu'à 20 Gy et même dans le modèle 4T1-luc où les tumeurs se trouvaient dans le coussinet adipeux mammaire, nous n'avons observé que des changements de masse corporelle liés à une maladie progressive et non à une toxicité provoquée par les radiations (figure 4).

Fig. [#0]} : réponse au dosage de radiation focalisée des modèles de tumeurs murines 4T1-luc et Pan02
Fig. [#0]} : réponse au dosage de radiation focalisée des modèles de tumeurs murines A20 et CT26
Fig. [#0]} : changement au niveau de la masse corporelle exprimé en pourcentage chez les souris porteuses de tumeurs 4T1-luc après traitement par radiation focalisée.

Le modèle de glioblastome chez la souris GL261-luc a permis de démontrer la possibilité pour la SARRP d'administrer une radiation focalisée au cerveau tout en évitant les voies respiratoires et la zone mandibulaire afin d'éliminer respectivement la mucosite buccale et l'activation des ganglions lymphatiques. Dans ce modèle, nous avons testé une dose unique de 10 ou 15 Gy et avons constaté que la dose de 15 Gy était curative alors que la dose de 10 Gy était tout de même très réactive (figure 5). Nous avons ensuite testé une dose plus faible, à savoir de 7,5 Gy, seule ou en association avec l'anticorps anti-PD-1inhibiteur du verrou immunitaire et avons démontré une meilleure activité anti-tumorale lorsque les deux traitements étaient administrés ensemble (figure 6).

Fig. 5 : traitement du modèle murin de tumeur intracrânienne GL261-luc par radiation focalisée. A) Indication de l'isocentre de la trajectoire du faisceau pour illustrer la possibilité d'éviter les voies respiratoires (flèche rouge). B) Signal de bioluminescence de la charge tumorale du cerveau des souris après un traitement par irradiation. C) Pourcentage de souris ayant survécu à un traitement par irradiation.
Fig. 6 : traitement du modèle murin de tumeur intracrânienne GL261-luc par radiation focalisée.

Chez Covance, nous continuons à développer des ensembles de données qui mettent en évidence la preuve de concept pour les études précliniques associant des radiations afin de permettre le développement de médicaments en oncologie dans un domaine qui est un élément principal de la pratique clinique. Contactez-nous pour en savoir plus sur les données présentées dans ce document, pour consulter des données supplémentaires et pour discuter avec notre équipe du développement scientifique de l'utilisation des radiations précliniques dans votre programme de découverte de médicaments.


1Walker, A. J., et al., Int J Radiation Oncol Biol Phys. 2017;98(1):5-7.

2Agassi, A., et al., Future Oncol. 2014;10(15):2319-2328.

3Shultz, L. D., et al., J. Immunol. 2005;174(10):6477-6489.

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