Les agents antihyperglycémiques et l'insuffisance cardiaque : examen des études récentes

Ces 10 dernières années, l'étude des médicaments pour le diabète de type 2 (T2D) a rapidement étendu son champ de recherche à l'évaluation des effets cardiovasculaires (CV), un changement dû en grande partie aux consignes réglementaires qui demandent au moins une démonstration de la sécurité CV. Les investigateurs cliniques se préoccupent également des effets que les médicaments contre le diabète ont sur les problèmes vasculaires athérosclérotiques ainsi que sur l'insuffisance cardiaque.

Ayant travaillé avec le docteur Jonathan Plehn de Covance à l'occasion du webinaire Le cœur diabétique : la question de l'insuffisance cardiaque, j'ai récemment fourni un aperçu des données cliniques examinant l'effet des thérapies antihyperglycémiques sur l'insuffisance cardiaque.

Seule une poignée d'essais1 a analysé le contrôle glycémique plus ou moins intensif et ses effets sur l'insuffisance cardiaque. Dans l'essai ACCORD, il existait une tendance à un risque accru avec un contrôle plus intense du glucose (OR 1.23, 95 % CI 0,97-1,57). Au contraire, les essais UKPDS, ADVANCE et VADT suggèrent un effet favorable, même si ces résultats n'étaient pas pertinents cliniquement ni significatifs statistiquement. Une méta-analyse de la totalité de ces données suggère qu'il n'y a pas de véritable effet, ni positif, ni négatif, sur les troubles d'insuffisance cardiaque avec la modulation glycométabolique par les thérapies anciennes disponibles contre le T2D. Je passe ci-dessous en revue les thérapies de manière plus détaillée.

Metformine : généralement sûre

La metformine semble plutôt sûre chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, voire bénéfique. Par exemple, des données d'observation épidémiologique chez des patients bénéficiant de Medicare, sortant de l'hôpital avec de la metformine et un diagnostic principal d'insuffisance cardiaque présentaient un risque relatif inférieur de 14 % sur un an, comparé à des patients à qui n'avaient pas été prescrits des sensibilisants à l'insuline2. Ainsi, aux États-Unis, la mise en garde à propos d'une possibilité d'acidose lactique a été supprimée sous la gouvernance de la FDA en 20062.

Thiazolidinediones : risque accru d'insuffisance cardiaque

À l'opposé, les thiazolidinediones sont statistiquement associés à un risque accru d'insuffisance cardiaque principalement basé sur les données de surveillance post-marketing, mais aussi de données issues d'essais randomisés avec des comparateurs actifs ou placebo3. Pour la rosiglitazone, l'estimation paramétrique est à environ 130 % de risque d'incident cardiaque en plus, alors que la pioglitazone affiche un risque supplémentaire plus réduit à hauteur de 30 %. Les deux médicaments font clairement augmenter le risque d'accident cardiaque, qui est très probablement associé au transport rénal du sodium. Il n'y a pas de signal clair d'une toxicité cardiaque directe. Aussi, la rosiglitazone et la pioglitazone restent contre-indiquées pour les patients souffrant de problèmes cardiaques.

Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) : des résultats inégaux

Trois essais randomisés cardiovasculaires à grande échelle évaluant les inhibiteurs DPP-4 comparés à des placebos ont montré un effet neutre sur les résultats cardiovasculaires. Lors de l'essai SAVOR sur la saxagliptin4 qui a réuni plus de 16 000 patients souffrant de pathologies cardiovasculaires ou présentant des risques, une augmentation relative du risque d'accident cardiaque à hauteur de 27 % a été observée. Lors de l'étude EXAMINE sur l'alogliptine5 réunissant des patients ayant subi des syndromes coronaires sévères, on a observé une hausse de 19 % du risque cardiaque qui n'a pas d'incidence en termes statistiques. Néanmoins, plus important, chez les patients sans historique d'accident cardiaque ayant participé à l'étude EXAMINE, on note une hausse de 76 % de la probabilité de risque d'incident cardiaque avec l'alogliptine, un niveau conséquent en termes statistiques. À l'inverse, l'essai TECOS sur la sitagliptine n'a montré aucune hausse du risque cardiaque lors de l'étude6. La FDA a conclu que la saxagliptine et l'alogliptine peuvent augmenter le risque d'accident cardiaque et leurs étiquetages respectifs affichent cette mise en garde. À l'inverse, la sitagliptine et la linagliptine, l'autre inhibiteur DPP-4 vendu aux États-Unis, ne fait pas mention de cette mise en garde au niveau de son étiquetage. Ces étiquetages suggèrent de l'utiliser en prenant des précautions et de suivre les patients présentant des facteurs de risque cardiaque.

Agonistes des récepteurs du Glucagon-like peptide (GLP)-1

Lors de l'essai ELIXA, l'agoniste du récepteur GLP-1 injectable en dose quotidienne, la lixisenatide, n'a pas eu d'effet présentant de risque cardiaque par rapport au placebo7. Néanmoins, lors de l'essai LEADER, lors de la comparaison liraglutide injectable en dose quotidienne versus placebo, on relève une réduction significative de 13 % du risque relatif de décès lié à une cause cardiovasculaire, à un infarctus du myocarde ou à une attaque (principaux critères MACE [principaux risques de facteurs cardiaques]) et aucune différence statistique pour le risque d'accident cardiaque. À partir de ces données, la FDA a autorisé une indication sur étiquetage concernant le liraglutide pour la prévision des décès cardiovasculaires, de l'infarctus du myocarde ou des attaques chez un patient avec DT2 souffrant d'une maladie vasculaire athérosclérotique ou des facteurs de risques associés. Néanmoins, lors d'un essai spécifique mené auprès de 300 patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (IC-FER), il a semblé que les patients ayant reçu le liraglutide ont tendance à être davantage exposés à une réadmission clinique pour un problème cardiaque par rapport aux patients ayant reçu le placebo. Statistiquement, ce résultat est à peine significatif (certainement en raison du nombre relativement faible de patients pris en compte pour l'étude) et à ce stade, il est nécessaire de rester prudent lors de l'utilisation des agonistes des récepteurs GLP-1 chez les patients souffrant d'IC-FEP.

Enfin, l'essai SUSTAIN-6 concernait un autre médicament prometteur, le semaglutide, un agoniste de récepteurs GLP-1 injectable une fois par semaine8. Lors de cette étude, le semaglutide affichait une réduction du risque relatif de 26 % des événements MACE (principaux facteurs de risques cardiaques). On ne relève pas de différence statistique pour les hospitalisations pour IC avec une hausse du niveau d'estimation autour de 11 %, pour seulement 90 cas d'IC enregistrés.

Inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) : un nouvel espoir pour les cas d'insuffisance cardiaque diabétique.

Lors de l'étude EMPA-REG OUTCOME auprès de plus de 7 000 patients souffrant d'une maladie vasculaire athéroslérotique ayant reçu une des deux doses d'inhibiteur SGLT2, de l'empagliflozine ou un placebo, les deux dosages d'empagliflozine ont généré une réduction statistiquement significative de 14 % des événements MACE, ainsi qu'une réduction de 38 % des incidents cardiovasculaires et 32 % de la mortalité générale9. C'est la meilleure preuve de réduction du risque cardiovasculaire pour un traitement glycométabolique. Le bénéfice inattendu le plus remarquable concerne les insuffisances cardiaques (qui ne faisaient pas partie des objectifs annoncés) avec une réduction statistique significative de 35 % pour des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Ceci a suscité un intérêt considérable dans le secteur quant à la valeur potentielle de cette classe de médicaments chez les patients souffrant d'IC, avec ou sans diabète.

Plus récemment, l'analyse combinée des études sœurs CANVAS et CANVAS-R où les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé ont été randomisés pour la canagliflozine ou un placebo, l'attribution de la molécule active a été associée à des réductions similaires remarquables des événements MACE (14 %) et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, un point à explorer (réduction de 33 % du risque relatif) dans le cadre de l'étude EMPA-REG OUTCOME10. Pourtant, contrairement à l'étude EMPA-REG OUTCOME, les essais sur la canagliflozine n'ont pas démontré d'amélioration statistique pour les cas de mortalité générale ou cardiovasculaire. On remarque que le risque d'amputations multiplié par deux chez les patients recevant la molécule active a conduit à une mise en garde placée au-dessus des avertissements pour insuffisance rénale sévère ou fragilisation osseuse. Ces effets indésirables n'ont pas été constatés pour l'empagliflozine.

Il n'a pas été possible de déterminer si les taux bénéficiaires relatifs concernant les accidents cardiovasculaires avec l'empagliflozine et la canagliflozine sont liés à la classe d'inhibiteurs SGLT2 et les données pour les essais cardiovasculaires en cours pour les autres inhibiteurs SGLT2 sont en attente. Pour le moment, l'empagliflozine remporte la mise dans cette classe de molécules et doit être envisagée chez les patients souffrant de DT2 avec des risques cardiovasculaires élevés afin de prévenir ou retarder l'apparition d'une insuffisance cardiaque et prolonger la durée de vie. L'ADA a validé l'empagliflozine pour les patients ayant un long historique diabétique avec maladie vasculaire atherosclérotique pour prévenir les décès cardiovasculaires et la FDA a accepté une modification de l'étiquetage des produits contenant de l'empagliflozine, indiquant également une réduction des décès cardiovasculaires.

Effets indésirables de l'insuline ?

Lorsque l'on observe l'effet de l'insuline sur le risque d'insuffisance cardiaque, on constate que des décennies de preuves épidémiologiques établissent un lien entre l'utilisation de l'insuline et le risque d'insuffisance cardiaque. Néanmoins, un essai randomisé qui a évalué l'insuline glargine versus un traitement habituel chez une population de patients affectés principalement par le DT2 a démontré une tendance à une réduction du risque relatif de 11 % avec l'insuline glargine. Même s'il n'est pas possible d'en tirer des conclusions statistiques, ceci est rassurant concernant l'innocuité de la glargine vis-à-vis de l'incidence cardiaque.

Résumé

Les thérapies et stratégies anti-hyperglycémiques peuvent influencer le risque d'insuffisance cardiaque. Certaines peuvent augmenter le risque, comme l'hyper-intensification du contrôle glycémique, des thiazolidinediones, de la saxagliptine et l'alogliptine. Les molécules réputées neutres ou sûres sont l'insuline glargine, la sitagliptine, le lixisenatide, le liraglutide et le semaglutide. Enfin, les effets apparemment nocifs de certaines thérapies en termes de risque cardiaque comme la saxagliptine et l'alogliptine ne semblent pas liés aux effets glycémiques. L'empagliflozine et la canagliflozine réduisent le risque d'insuffisance cardiaque et la metformine semble également réduire le risque de mortalité. Les essais en cours testant de manière prospective l'effet des autres inhibiteurs SGLT2 sur les effets cardiaques détermineront si les résultats EMPA-REG et CANVAS sont reproductibles et si les apparentes vertus salutaires concernent la classe de médicaments.

Lire les autres articles de cette série : Explorez l'épidémiologie de l'insuffisance cardiaque diabétique et Comprendre les mécanismes du cœur diabétique.


Dr. Darren K. McGuire, MD, MHSc est professeur de médecine à l'UT Southwestern Medical Center à Dallas au Texas au sein du service de cardiologie. Il est titulaire d'un Dallas Heart Ball Chair avec une spécialité en recherche sur les maladies cardiaques chez les femmes. Il détient aussi le titre de Distinguished Teaching Professor. Le docteur McGuire est chef de service au sein de Parkland Hospital et des cliniques Health System Cardiology. L'expertise du docteur McGuire concerne la conception et l'exécution d'essais cliniques de grande ampleur et l'inscription/réglementation des médicaments, notamment dans le domaine du diabète et des maladies cardiovasculaires. Actuellement, il joue un rôle essentiel dans le développement de nombreux essais cliniques cardiovasculaires internationaux, notamment sur le diabète de type 2, l'obésité et les essais sur les lipides. Le docteur McGuire a été membre du Comité consultatif de la FDA pour les traitements cardiovasculaires et rénaux, et actuellement consultant honoraire, toujours pour la FDA. Il est rédacteur-adjoint et rédacteur senior respectivement pour la recherche sur la circulation et sur le diabète et les maladies cardiovasculaires. Le docteur McGuire a publié ou participé à l'écriture de plus de 240 manuscrits, articles, éditoriaux et chapitres de livres examinés par des pairs.


Références :

  1. Skyler, J. et al. “Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association.” Diabetes Care 2009: 187-192.
  2. Masoudi, FA., et al. “Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study.” Circulation 2005; 111(5): 583-90.
  3. Lago, RM., et al. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007; 9593: 1129-36.
  4. Scirica, BM., et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-1326.
  5. White, WB., et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-1335.
  6. Green, JB., et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:232-242.
  7. Pfeffer, MA., et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015; 373: 2247-2257.
  8. Marso, SP. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:1834-1844.
  9. Zinman, B., et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128.
  10. Neal, B., et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; DOI: 10,11/NEJMoa1611925

Dr. Darren K. McGuire, MD, MHSc

Dr. Darren K. McGuire, MD, MHSc est professeur de médecine à l'UT Southwestern Medical Center à Dallas au Texas au sein du service de cardiologie. Il est titulaire d'un Dallas Heart Ball Chair avec une spécialité en recherche sur les maladies cardiaques chez les femmes. Il détient aussi le titre de Distinguished Teaching Professor. Le docteur McGuire est chef de service au sein de Parkland Hospital et des cliniques Health System Cardiology. L'expertise du docteur McGuire concerne la conception et l'exécution d'essais cliniques de grande ampleur et l'inscription/réglementation des médicaments, notamment dans le domaine du diabète et des maladies cardiovasculaires. Actuellement, il joue un rôle essentiel dans le développement de nombreux essais cliniques cardiovasculaires internationaux, notamment sur le diabète de type 2, l'obésité et les essais sur les lipides. Le docteur McGuire a été membre du Comité consultatif de la FDA pour les traitements cardiovasculaires et rénaux, et actuellement consultant honoraire, toujours pour la FDA. Il est rédacteur-adjoint et rédacteur senior respectivement pour la recherche sur la circulation et sur le diabète et les maladies cardiovasculaires. Le docteur McGuire a publié ou participé à l'écriture de plus de 240 manuscrits, articles, éditoriaux et chapitres de livres examinés par des pairs.

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