Comprendre les mécanismes du cœur diabétique

Le diabète s'accompagne souvent d'insuffisance cardiaque et cette dernière est constatée chez jusqu'à 15 % des patients souffrant de diabète de type 2 (T2D). Cependant, le lien entre le diabète et le cœur est complexe. Nous savons depuis longtemps que le diabète est un facteur de risque important pour la maladie coronarienne, entraînant l'ischémie et l'infarctus du myocarde, qui créent ensuite l'insuffisance cardiaque. Mais les effets directs du diabète sur le muscle cardiaque sont moins clairs.

L'existence d'une cardiomyopathie diabétique non-ischémique, maladie du muscle cardiaque directement liée au diabète et non causée par l'athérosclérose coronarienne, fait l'objet de débats depuis longtemps. La nouvelle étude EMPAREG-OUTCOME, associant l'inhibiteur de co-transporteur-2 de sodium-glucose (SGLT-2), l'empagliflozine, avec une réduction de 35 %1 des hospitalisations dues à l'insuffisance cardiaque (pour des raisons troubles), a ravivé ces débats.

Existe-t-il vraiment une cardiomyopathie diabétique qui ne soit pas liée à l'athérosclérose, et si c'est le cas, à quelle fréquence est-elle responsable de l'insuffisance cardiaque chez les diabétiques ? Si cela existe, quels sont les mécanismes sous-jacents de la cardiomyopathie diabétique susceptibles de répondre aux traitements pharmacologiques fondés sur la physiologie ? Comme souligné par le webinaire Covance Le cœur diabétique : la question de l'insuffisance cardiaque, ces questions continuent à inspirer l'étude du lien complexe entre le diabète de type 2 et l'insuffisance cardiaque.

Histoire de la cardiomyopathie diabétique

Le concept de cardiomyopathie liée au diabète est apparu au début des années 1950 avec la publication d'un article par Lundbæk dans le Lancet : « Angiopathie diabétique».2 Il suggérait que les diabétiques pouvaient souffrir d'insuffisance cardiaque sans blocage coronarien, et a par la suite créé le terme « cardiopathie » à la fin des années 1960.3

Le lien suivant fut découvert dans les années 1970 lorsque Rubler présenta les résultats des autopsies de quatre patients souffrant d'insuffisance cardiaque : il n'y avait aucune trace de maladie coronarienne. Elle nota une hypertrophie ventriculaire et une fibrose dans tous les cœurs, et suggéra une cause métabolique pour ces découvertes.4

Les observations de Rubler furent confirmées quelques années plus tard par Regan, qui plaça des cathéters chez des patients avec des artères saines et une insuffisance cardiaque, remarquant que les cœurs étaient rigides et présentaient des pressions de remplissage plus importantes.5 Les biopsies révélèrent également une augmentation de fibrose et de dépôts de cholestérol et de triglycéride sur les parois ventriculaires. Ces observations confirmaient les découvertes précédentes de Rubler et correspondent aux données obtenues avec les techniques d'imagerie cardiaque avancée d'aujourd'hui et les évaluations hémodynamiques suggérant que les patients souffrant de diabète et d'insuffisance cardiaque présentent des ventricules gauches rigides (chambres de pompe principales du cœur).

Étude du rôle des cardiomyopathies liées à l'hyperglycémie

L'insuffisance cardiaque liée au diabète est extrêmement répandue et se présente sous de nombreuses formes. La notion que près de 50 % des patients souffrant d'insuffisance cardiaque présentent une fraction d'éjection préservée ou IC-FEP est de plus en plus répandue. La fraction d'éjection VG est un reflet de la fonction contractile du VG, indice grossier mais fréquemment employé. Ces patients souffrent d'une relaxation limitée et/ou de conformité VG passive réduite causant une pression de remplissage du ventricule gauche élevée, qui affecte les poumons et le circuit artériel pulmonaire et est désigné comme « insuffisance rétrograde ». La réserve de débit systolique causé par l'effort est également réduite pour les patients dont le cœur est rigide, ayant pour conséquence une réduction de débit cardiaque et une augmentation de la fatigue ; il y a donc ici également une « insuffisance antérograde ».

Le rapport entre l'IC-FEP et l'autre forme d'IC pour laquelle la fraction d'éjection est réduite (IC-FER) n'est pas connu avec précision chez les diabétiques, mais il y a de plus en plus de preuves (discutées dans notre blog « Exploration de l'épidémiologie de l'insuffisance cardiaque du cœur diabétique ») que l'IC-FEP est encore plus commune chez les diabétiques que chez les non-diabétiques. Ce concept complique encore l'histoire de la cardiomyopathie diabétique.

Il existe de nombreux mécanismes par lesquels l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie ont des effets toxiques directs sur le cœur et causent IC-FEP et IC-FER en dehors d'une maladie coronarienne. Certains de ces cas n'ont jusqu'à présent été documentés que chez les animaux.

Mais, plus important, la communauté médicale est surtout de plus en plus conscience que l'inflammation systémique généralement constatée dans les cas d'obésité et de diabète, provoque une augmentation de la production de superoxyde et réduit les niveaux de synthase de monoxyde d'azote et la production de monoxyde d'azote dans les cellules endothéliales, ce qui limite la réserve de flux/vasodilatation coronaire. L'ischémie des cellules du muscle cardiaque (myocyte) due à l'exercice est donc possible sans preuve d'athérosclérose. De plus, l'augmentation chronique des taux d'insuline chez les patients atteints de diabète type 2 peut causer une hypertrophie du VG et réduire la relaxation du myocyte. La relaxation du VG peut également être limitée du fait de l'hypophosphorylation de la large molécule élastique de titine et des troubles de signal calcique, ce qui est essentiel à la contraction et la relaxation du muscle cardiaque. Les ventricules rigides liés à ces mécanismes peuvent mener à une IC-FEP et à des morbidité et mortalité associées.

L'hyperglycémie active également le système rénine-angiotensine-aldostérone, ce qui cause des effets pléiotropiques, y compris une augmentation des espèces d'oxygène réactives, de la dysfonction endothéliale et de la fibrose. Le remodelage du collagène fibreux, en particulier du collagène de type 1, est observé dans les cœurs diabétiques ainsi que dans d'autres formes de IC-FEP non diabétiques. Cela affecte les dysfonctions ventriculaires systolique et diastolique et contribue à la diminution de la conformité passive VG (rigidité). De plus, on peut noter une augmentation des produits finaux de glycation avancée chez les diabétiques et les personnes âgées. Les produits finaux de glycation avancée sont des protéines auxquelles le glucose est attaché par action non enzymatique (glycation). La réticulation des produits finaux de glycation avancée peut rendre le VG plus rigide et nuire à la production de monoxyde d'azote dans les cellules endothéliales vasculaires, limitant une fois encore la réserve de flux vasculaire associé à l'exercice6 contribuant à la dépression des fonctions systoliques et diastoliques du VG.

Métabolisme et cœur en manque d'énergie

Les changements métaboliques affectent également le cœur diabétique car il a besoin de l'énergie fournie par la consommation équilibrée de glucose et d'acides gras libres.7 La résistance à l'insuline a pour conséquence une diminution de l'ingestion de glucose dans le myocyte compensée par une ingestion d'acides gras libres (une source d'énergie moins efficace) qui sont oxydés et utilisés comme source d'énergie à la place du glucose. Cette oxydation peut causer une augmentation de la production d'oxygène réactif, ce qui peut causer des dommages cellulaires ou une mort cellulaire programmée (apoptose).

Lien avec la lipotoxicité

En passant de la source principale d'énergie cardiaque aux acides gras peut également causer une augmentation des dépôts de lipide dans le myocarde, et une lipotoxicité, ou un effet toxique direct des lipides sur les fonctions cardiaques. Les nouvelles technologies comme la spectroscopie proton RMN ont été utilisées pour évaluer de façon non-invasive les dépôts de lipides dans le cœur. Une récente étude a mis en évidence l'association entre la mesure spectroscopique des dépôts de lipide dans le myocarde ou stéatose et les preuves par échocardiographie Doppler de dysfonction diastolique ventriculaire dans une population diabétique.8

Déstabilisation des petits vaisseaux

En étudiant le lien entre diabète et CV d'un autre point de vue, Hinkel et al.,9 a observé une anatomie micro-vasculaire déstabilisée et une densité capillaire réduite dans le myocarde pour les colorations histologiques chez les diabétiques. Que cela soit dû aux produits finaux de glycation avancée ou à la réduction du facteur de croissance vasculaire endothéliale, le résultat est une dépression de la perfusion du sang myocardial et la livraison de l'oxygène et des nutriments vers les cellules musculaires.

Résumé

En résumé, il existe de nombreux mécanismes potentiels pour lesquels le diabète joue un rôle dans la cardiomyopathie et éventuellement l'IC. La recherche sur les mécanismes du cœur diabétique traverse actuellement une époque qui lui est très favorable. Les nouvelles approches médicales translationnelles peuvent tester les mécanismes d'action pré-cliniques au sein de la clinique. Les techniques d'imagerie avancée pour le diagnostic ont ouvert de nouveaux chemins de recherche, permettant de mieux comprendre les mécanismes diabétiques de blessure du myocyte et de dysfonction du VG. Nous espérons que la combinaison de ces approches clarifiera la relation entre diabète et insuffisance cardiaque, et déterminera si la cardiomyopathie diabétique est réelle. Ces nouvelles connaissances peuvent aider à créer des thérapies ciblées/personnalisées pour le cœur diabétique et les IC-FEP et IC-FER associées.

Certes, cet article ne fait qu'aborder succinctement les changements métaboliques et mécanismes complexes qui affectent le cœur diabétique, mais vous pouvez en savoir plus en écoutant le webinaire à la demande : Le cœur diabétique : la question de l'insuffisance cardiaque.

Vous pouvez en savoir plus dans la prochaine série de ce blog : Les agents antihyperglycémiques et l'insuffisance cardiaque : examen des études récentes.


Références

  1. Zinman B et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med (2015) 373:2117-2128.
  2. Lundbaek K. Diabetic Angiopathy: a specific vascular disease. Lancet (1954) 266(6808):377-9.
  3. Lundbaek K. Existe-t-il une cardiopathie diabétique ? in: Schettler G. (ed.). Pathogenetische faktoren des myokardinfarkts. Schattauer, Stuttgart, 1969, p.63-71.
  4. Rubler S et al. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol (1972) 30:595-602.
  5. Regan TJ et al. Evidence for cardiomyopathy in familial diabetes mellitus. J Clin Invest. (1977) 60:885-899.
  6. van Heerebeek L et al. Diastolic stiffness of the failing diabetic heart: importance of fibrosis, advanced glycation end products, and myocyte resting tension. Circulation. (2008) 117:43-51.
  7. Ferrannini E et al. Protection CV dans l'essai EMPA-REG OUTCOME : une hypothèse « substrat économe ». Diabetes Care 2016. Epub.
  8. Rijzewijk LJ et al. Myocardial steatosis is an independent predictor of diastolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. (2008) 52(22):1793-9.
  9. Hinkel R et al. Diabetes mellitus-induced microvascular destabilization in the myocardium. J Am Coll Cardiol. (2017) 69(2):131-43.

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