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    • Défis pour les diagnostics du FGNA, de la NASH et de leurs comorbidités chez des patients pédiatriques


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      Publié le 24 jan. 2018, 11:41 AM

      Le fois gras non alcoolique (FGNA) est l'accumulation de graisses ou de lipides dans le foie en Blog NASH FGNAl'absence de consommation d'alcool significative ou d'infection virale. Le FGNA couvre tout un éventail de maladies allant du stockage excessif de graisses dans le foie à l'accumulation de lipides accompagnée d'une inflammation (stéatose hépatique non alcoolique ou NASH), à la fibrose et la cirrhose, voire à la maladie du foie en stade terminal, avec perte de la fonction hépatique. La NASH est la cause la plus fréquente de maladie du foie dans les pays développés, en grande partie due à la prévalence croissante de l'obésité et du diabète de type 2. Un pourcentage de patients avec une NASH et une fibrose du foie évolueront vers une insuffisance hépatique ou un carcinome hépatocellulaire ou un cancer du foie. En fait, la NASH devrait devenir la première cause de transplantation du foie dans quelques années, ce qui rend essentiel une identification précoce des patients à haut risque.

      Malheureusement, à l'heure actuelle, la seule façon de diagnostiquer de façon certaine la NASH et la fibrose du foie consiste à réaliser une biopsie du foie, méthode qui présente certaines limites. Il y a donc un besoin urgent de biomarqueurs non invasifs pour repérer les stades du FGNA et identifier les personnes présentant un risque d'évolution en maladie du foie en phase terminale, afin de les traiter agressivement au plus tôt et d'éviter cette progression. En plus du diagnostic ou de l'identification de la phase du FGNA, il faut également évaluer les comorbidités comme le risque de maladie cardiovasculaire (MCV) chez les patients souffrant de FGNA. Les MCV demeurent une des causes principales de décès chez les patients souffrant de NASH. Chez les adultes, il a été prouvé que le FGNA et la NASH contribuent à un profil lipoprotéique plus athérogène. Par exemple, les patients souffrant de NASH ont souvent le profil lipoprotéique type de quelqu'un souffrant d'une maladie métabolique et d'insulinorésistance, par exemple, plus de petites particules denses de lipoprotéines de basse densité (LDL) athérogènes, moins de grandes particules de lipoprotéines de haute densité (VLDL) ou de particules de lipoprotéines riches en triglycérides.

      Alors que l'on progresse vers l'identification de biomarqueurs et d'algorithmes multivariables pour diagnostiquer et déterminer le stade du FGNA chez les adultes, il demeure complexe de transposer ces avancées au traitement clinique des patients pédiatriques. Dans la petite enfance, les enfants ont une histologie peu fréquente chez les adultes, que l'on considère comme une forme précoce de la maladie car elle disparaît à mesure que les enfants deviennent adolescents et jeunes adultes. Peut-être pour cette raison, les données des cohortes qui ont été étudiées jusqu'à présent montrent que les biomarqueurs utiles pour diagnostiquer la NASH chez les enfants ne sont pas les mêmes que ceux à utiliser chez les adultes.1,2 Plus de travail est donc nécessaire pour caractériser complètement la maladie chez les enfants et déterminer la magnitude du fardeau du FGNA et de la NASH au sein de la population pédiatrique.

      Par rapport au diagnostique du FGNA ou de la NASH, les biomarqueurs de comorbidité comme l'insulinorésistance ou les MCV sont généralement similaires chez les enfants et chez les adultes. Par exemple, il a été montré que la graisse du foie prédit le risque de MCV chez les adolescents hispano-américains.3 L'inhibiteur-1 de l'activateur du plasminogène (PAI-1), un marqueur des MCV chez l'adulte qui augmente en cas de FGNA, est étroitement lié à la gravité histologique du FGNA, de l'insulinorésistance et de la dyslipidémie athérogène chez les enfants souffrant de FGNA.4 De plus, une présentation lors de la réunion annuelle de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) à Washington a récemment montré que, comme pour l'évaluation du risque de MCV chez l'adulte, le profil lipoprotéique évalué par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) peut servir à évaluer le risque de MCV chez les enfants souffrant de NASH. Cette étude concluait notamment aux différences suivantes concernant les particules de lipoprotéines et leurs sous-fractions entre des sujets pédiatriques souffrant de NASH et de FGNA : 1) Moins de grandes particules HDL et plus de petites et moindre taille des HDL dans le cas de la NASH et 2) Plus de particules de lipoprotéines riches en triglycérides et de GlycA, un marqueur d'inflammation systémique en cas de NASH. L'auteure principale et experte dans l'étude des maladies du foie chez l'enfant, Dr. Miriam Vos de l'université d'Emory concluait : « Nous avons trouvé des différences significatives au niveau des particules de lipoprotéines entre les enfants souffrant de NASH et ceux atteints de FGNA,ce qui laisse penser que le risque de MCV accru en cas de FGNA est déjà présent chez les enfants souffrant de NASH. »

      Les défis du développement clinique de médicaments pour traiter les enfants souffrant de NASH

      L'un des plus grands défis au développement de médicaments pour traiter les enfants souffrant de NASH et/ou de fibrose du foie est l'absence de biomarqueurs non invasifs qui jouent le rôle de réponse de substitution. Comme pour le diagnostic de la NASH, le seul moyen de suivre précisément le traitement médicamenteux de la NASH et de la fibrose hépatique est la biopsie du foie. Il existe des réticences à soumettre des enfants à plusieurs biopsies du foie en peu de temps afin de surveiller le traitement lors d'essais cliniques. L'alanine aminotransférase (ALT) a servi de substitut dans différents essais réalisés auprès de patients pédiatriques malgré le fait que ce n'est pas un marqueur spécifique de la NASH et/ou de la fibrose du foie. Cependant, le suivi des taux d'ALT connaît ses limites, notamment du fait qu'elle n'est pas spécifique à la NASH. Ainsi, de même qu'il est nécessaire de diagnostiquer la NASH et la fibrose du foie à l'aide de biomarqueurs non-invasifs, il existe également le besoin urgent de trouver des biomarqueurs non invasifs pour surveiller le traitement par médicament dans le cadre d'essai clinique.

      En raison de la complexité du développement de thérapies potentielles, peu de médicaments ont été testés pour traiter le FGNA et la NASH chez les enfants. La metformine et la vitamine E ont été testées chez les enfants en surveillant la réduction de l'ALT. Cependant, à ce jour, aucun médicament n'a montré d'amélioration significative dans les contrôles par biopsie du foie ou biomarqueur de substitution chez les enfants.5 Des changements de mode de vie avec un régime et une activité physique ont montré des améliorations dans certaines études avec une perte de poids, et la diminution de la NASH,de la fibrose du foie et des biomarqueurs de substitution comme l'ALT.5 Cependant, maintenir un nouveau mode de vie peut se révéler difficile sur le long terme et de nouvelles thérapies sont nécessaires pour réussir à traiter à long terme cette maladie de plus en plus commune chez les enfants. En plus de la recherche de thérapies pour traiter la NASH, une approche englobante des soins pédiatriques est également nécessaire, pour considérer les anomalies du foie ainsi que l'insulinorésistance et la dyslipidémie qui l'accompagnent. Lors de cette même réunion de l'AASLD, le réseau de recherche clinique sur la NASH (NASH CRN) a présenté des données longitudinales qui montrent le taux d'incidence élevé du diabète chez les enfants souffrant de FGNA (8 % ont développé un diabète de type 2 en 1 à 2 ans) (résumé 56). Il a donc été suggéré que des tests sont nécessaires pour identifier ceux qui évolueront rapidement vers le diabète afin que des thérapies soient développées pour interrompre cette progression. Étant donné que le diabète de type 2, l'obésité et le FGNA sont souvent étroitement liés, des thérapies qui réduisent le poids et la progression du diabète de type 2 devraient avoir des effets positifs sur la progression du FGNA en NASH et en fibrose du foie. Des thérapies cherchant à faire reculer la dyslipidémie qui est fréquente dans cette triade de maladies seront également utiles pour réduire le risque de MCV, ce qui peut avoir un effet durable sur une population chez qui la dyslipidémie se déclare si tôt dans la vie.

      En conclusion, comme l'obésité, le syndrôme métabolique et le diabète de type 2, le FGNA est une maladie métabolique dont la prévalence augmente au sein de la population pédiatrique. Trouver des biomarqueurs non invasifs pour diagnostiquer le FGNA, la NASH et la fibrose du foie et pour suivre les traitements lors d'essais cliniques est un besoin pressant insatisfait chez les adultes aussi bien que dans la population pédiatrique. Alors que des progrès ont été faits, il faut continuer dans cette voie pour répondre à ces défis et réduire l'épidémie imminente de NASH chez les enfants.

      Références

      1. Jackson JA et. al., Performance of fibrosis prediction scores in paediatric non-alcoholic fatty liver disease. J Paediatr Child Health, 2017; 1-5.
      2. Mansoor S et. al., The evaluation of hepatic fibrosis scores in children with nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci, 2015; 60:1440-1447.
      3. Jin R et. al., Amount of hepatic fat predicts cardiovascular risk independent of insulin resistance among Hispanic-American adolescents. Lipids Health Dis, 2015; 14:39.
      4. Jin R et. al., Association between plasminogen activator inhibitor-1 and severity of liver injury and cardiovascular risk in children with non-alcoholic fatty liver disease. Pediatr Obesity, 2016; 1-7.
      5. Vos MB et al., NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children:  Recommendations from the Expert Committee On NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2017; 64(2)319-334.

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