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Impacts de l'immunométabolisme sur les populations de cellules T

Nous savons tous que le métabolisme cellulaire et la production d'ATP (énergie cellulaire) sont d'une importance capitale pour le développement, la prolifération et la survie des cellules. Comprendre l'impact de l'immunométabolisme et ses potentiels effets positifs sur la recherche en immuno-oncologie, un domaine en constante évolution, est passionnant et offre de nombreuses possibilités. Les cellules du système immunitaire sont un élément fondamental du micro-environnement de la tumeur (TME). C'est pour cette raison que l'immunothérapie antitumorale demeure une approche thérapeutique importante pour utiliser le système immunitaire afin de produire une réponse antitumorale. De plus en plus de preuves suggèrent qu'une régulation négative du métabolisme cellulaire joue un rôle crucial dans l'inhibition de la capacité du système immunitaire à inhiber la croissance tumorale. Dans le TME, les cellules immunitaires sont forcées de fonctionner avec un désavantage métabolique, car elles manquent de ressources énergétiques. Ceci est principalement dû à la compétition entre les cellules immunitaires et les cellules tumorales, alors qu'il existe un nombre limité de nutriments.1

Le rééquilibrage dû à la reprogrammation de lymphocytes T naïfs en lymphocytes T effecteurs activés

Dans cet article, nous nous intéresserons à l'impact de l'immuno-métabolisme sur les populations de lymphocytes T. La réponse immunitaire des lymphocytes T se compose de différentes étapes : l'activation des lymphocytes T, leur expansion et l'acquisition des fonctions effectrices. Toutes sont gourmandes en énergie, et donc accompagnées de changements marqués, dont elles dépendent, dans l'absorption de nutriments et le métabolisme cellulaire. Chaque sous-ensemble de lymphocytes T a un profil métabolique distinct qui régule sa fonction. Le passage d'un lymphocyte T naïf au repos à un lymphocyte T effecteur activé nécessite une reprogrammation métabolique importante, ce qui oblige les lymphocytes T à équilibrer les demandes métaboliques de maintien de l'énergie, de survie cellulaire et de persistance dans chaque phase. Cette recherche d'équilibre nécessite l'utilisation de divers cycles métaboliques2. Par exemple, les lymphocytes T à mémoire CD8+ profitent de l'abondance de l'ATP produite par les cycles d'oxydation tricarboxylique et des acides gras, tandis que les lymphocytes T effecteurs dépendent de la glycolyse et la synthèse des acides gras pour soutenir et promouvoir la prolifération3. Cependant, l'immuno-métabolisme est également affecté par plusieurs voies de signalisation et facteurs de transcription. Voici quelques cibles clés qui font l'objet de nombreuses recherches : la mTOR, la Myc et la protéine kinase activée par l'AMP2. Ces voies sont non seulement responsables de la croissance et de la prolifération cellulaires, mais également des niveaux de nutriments, de l'état énergétique et de l'activité des lymphocytes T. Ceci devient encore plus important si les cellules immunitaires sont en compétition directe avec la croissance agressive de cellules cancéreuses.

Cibler les lymphocytes T épuisés

Dans une tumeur, les lymphocytes T peuvent s'épuiser et perdre leur capacité à répondre correctement à la stimulation. Ce manque de réactivité peut être dû à l'incapacité de la cellule à utiliser de façon optimale les voies métaboliques appropriées. Des études ont montré que des lymphocytes T épuisés régulent à la baisse plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme énergétique. De plus, l'expression des anticorps CTLA-4 et PD-1 sur des lymphocytes T épuisés peut aussi les empêcher de remodeler correctement le métabolisme, et donc réduire leur fonction. Cibler les lymphocytes T épuisés en essayant d'augmenter la glycolise peut permettre de réactiver ces cellules1, mais risque d'également augmenter le potentiel de croissance des cellules tumorales.

Cibler le métabolisme du glucose, la voie mTor et la voie de métabolisme direct pour rétablir l'immunité anti-tumorale et développer une thérapie anti-cancer

En cas de cancer, l'activation et la prolifération des lymphocytes T est réduite par la perturbation du métabolisme due aux cellules tumorales. C'est pour cela que le ciblage du métabolisme de la tumeur est devenu une stratégie intéressante pour rétablir l'immunité anti-tumeur et développer de nouvelles thérapies contre le cancer. Cependant, comme dans tous les traitements anti-cancer, beaucoup d'obstacles doivent être pris en compte. Par exemple, il a été montré que le ciblage du métabolisme du glucose pour traiter le cancer réduit la formation des lymphocytes T et augmente la formation de lymphocytes T régulateurs. Cibler la voie mTOR est important pour inhiber la prolifération des cellules, mais cela supprime aussi l'immuno-métabolisme. Les voies métaboliques peuvent également être ciblées directement. Différentes molécules sont conçues pour inhiber la glycolyse, la synthèse/oxydation des acides gras et le cycle d'acide tricarboxylique. Trouver l'équilibre entre la suppression des cellules cancéreuses et le développement et la prolifération des cellules immunitaires est très difficile étant donné que ces deux processus s'opposent. Alors que la recherche sur le métabolisme immunitaire progresse, les scientifiques devront considérer l'impact que ces fonctions ont l'une sur l'autre.

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