Analyse non compartimentale des données pharmacocinétiques : considérations pour plus d'efficacité tout en répondant aux critères SEND

Les données pharmacocinétiques recueillies durant les premières phases du programme de découverte de médicaments peuvent fournir des informations sur les mécanismes d'action d'une molécule, identifier les attributs spécifiques et guider les décision pour optimiser le développement par la suite. Il est essentiel de sélectionner la technique d'analyse la mieux adaptée pour recueillir les paramètres PK.

Cet article traite de l'analyse non compartimentale des données pharmacocinétiques, et explique comment celle-ci peut aider à soutenir des démarches réglementaires, créer des simulations prédictives et aider les chercheurs à sélectionner les molécules et formulations principales. Nous explorons également le sujet du traitement des données, car des approches différentes et des résultats anormaux peuvent causer des retards durant les investigations et des incohérences dans un programme. Enfin, nous aborderons les aspects uniques à considérer lorsque l'on travaille sur des médicaments biologiques, et les défis liés au démarches réglementaires formatées pour des spécifications SEND (Standard for Exchange of Nonclinical Data).

Préparation de votre plan d'échantillons

Le développement du protocole représente une phase idéale pour discuter vos critères d'étude avec votre directeur d'étude et pharmacocinéticien. Le meilleur moyen d'obtenir un plan d'échantillon robuste et efficace et de pratiquer la rétro-ingénierie à partir de paramètres pharmacocinétiques essentiels. Pour commencer, il est universellement important de capturer la concentration maximum (Cmax), le temps de concentration maximum (Tmax) et l'aire sous la courbe. La collecte d'échantillons supplémentaires durant les phases d'absorption (constante de taux d'absorption (Ka)) et l'élimination terminale (demi-vie, clairance et volume de distribution (respectivement t1/2, CL et Vd)) peut être tout aussi vitale pour déterminer les paramètres pertinents à la modélisation compartimentale pour les simulations et prédictions translationnelles, le développement ou le perfectionnement de pharmacocinétiques/pharmacodynamique plus avancés, de modèles de pharmacocinétique physiologique et pour des ajustements stratégiques de niveaux ou fréquences de dosage.

Dans les études de toxicologie, les paramètres toxicocinétiques (TK) sont des critères secondaires, par conséquent les plans d'échantillon sont moins robustes. Le schéma 1 met en avant les risques de caractériser l'élimination avec un plan d'échantillons limité. Une approche épurée centrée sur la Cmax et l'aire sous la courbe doit être privilégiée pour que l'attention soit portée sur l'exposition et, au final, sur la marge de sécurité. De plus, l'inclusion d'échantillons de concentration minimale supplémentaires durant la phase de dosage peut fournir des informations importantes sur la magnitude et le début de l'accumulation, alors que les collectes durant la phase de récupération peuvent aider à confirmer un taux d'élimination similaire à celui observé dans les études pharmacocinétique pour les molécules avec durée de demi-vie plus longue, en particulier les médicaments biologiques.

Schéma 1 : profils concentration-durée affichant les moments supplémentaires durant la phase d'élimination

Gestion du traitement des données

En parallèle avec les plans d'échantillon, il est important de déterminer un plan pour le traitement des données et d'événements d'étude inattendus. Dans le domaine pré-clinique, le volume sanguin limité provenant de modèles de recherche appartenant aux fenêtres de dosage PK et le nombre limité de modèles de recherche inclus dans une étude restreignent la précision des résultats. C'est pour cela qu'une approche simple de traitement des données utilisant des doses nominales et des dates d'échantillon (sauf si les déviations définies par les procédures opératoires standard (POS) sont documentées) peut fournir des paramètres cohérents. Notre expérience révèle qu'elle est préférée par la plupart des agents dans ce secteur.

Les opinions sont plus variées au sujet du traitement des concentrations en dessous du seuil minimum de quantification (BLQ). Comme les méthodes bioanalytiques sont de plus en plus précises, la portion de l'AUC affectée par les valeurs BLQ a diminué, comme l'indique le schéma 2. Une approche conservatrice des travaux de toxicologie en traitant à chaque fois le BLQ comme équivalant à zéro minimisera l'exposition à tout niveau de dosage et garantira que les projections futures ne sont pas basées sur des valeurs exagérées. Pour des raisons de cohérence, nous recommandons également cette approche pour les études pharmacocinétiques. Au final, l'aspect le plus important du choix du critère de traitement BLQ est la cohérence sur l'ensemble du programme. Cela garantit les mêmes hypothèses lors du calcul des paramètres et de la collecte de données pour des démarches réglementaires.

Schéma 2 : profils de concentration/temps démontrant l'impact de différents traitements BLQ

Une approche conservatrice des travaux de toxicologie en traitant à chaque fois le BLQ comme équivalant à zéro minimisera l'exposition à tout niveau de dosage et garantira que les projections futures ne sont pas basées sur des valeurs exagérées. Pour des raisons de cohérence, nous recommandons également cette approche pour les études pharmacocinétiques. Au final, l'aspect le plus important du choix du critère de traitement BLQ est la cohérence sur l'ensemble du programme. Cela garantit les mêmes hypothèses lors du calcul des paramètres et de la collecte de données pour des démarches réglementaires.

Une fois les données bioanalytiques reçues, le pharmacocinéticien effectuera une étude complète des données pour déterminer l'impact possible, y compris réconciliation d'échantillon, évaluation de la conduite d’étude et recherche de valeurs potentiellement anormales. Si l'on observe des valeurs anormales, il peut être bénéfique d'effectuer une enquête sur toute cause première remarquée au cours de l'étude, par exemple : une dose manquée, la durée d'échantillonnage, ou un vomissement suite à une administration orale ou problème de bio-analyse comme par exemple un échantillon mal dilué, ou un échange entre des échantillons.

Si aucune cause n'est identifiée, des tests statistiques comme le test Q peuvent être utilisés pour déterminer les valeurs aberrantes. Toute valeur aberrante ou affectée par le déroulement de l'étude ou la bio-analyse peut être exclue de l'interprétation, et toute valeur anormale qui n'est pas une aberration statistique peut être présentée avec les résultats PK incluant et excluant la valeur afin que l'impact sur l'interprétation PK soit clair pour le lecteur.

Intégration de considérations spécifiques pour les médicaments biologiques

La technologie de protéines recombinantes et l'interférence avec l'ARN a ouvert la porte à de nouvelles classes de molécules potentiellement extrêmement efficaces, avec une toxicité minime hors cible. Comme le secteur continue à se repositionner pour prioriser ces médicaments biologiques, plusieurs approches sont nécessaires pour traiter les nombreuses catégories de thérapies, y compris d'anticorps monoclonaux (mAb), conjugués d'anticorps-médicaments (ACD) et petits ARN d'interférence (siRNA).

Nous pouvons fournir un suivi sur les considérations supplémentaires pour l'analyse PK/TK nécessitée par ces molécules, comme par exemple la présence d'anticorps anti-médicaments (ADA) potentiels.

Durant le développement de protocole, le plan de collecte d'échantillons (approche traditionnelle avec petite molécule) devra éventuellement être modifié pour garantir que critères PD essentiels sont également capturés, par exemple des collectes d'échantillons à Cmax ainsi qu'au niveau maximum, Emax. Pour les mAb, la phase de récupération peut être utilisée pour caractériser l'élimination, tenter de mesurer l'impact de la disposition de médicaments avec médiation par cible (TMDD) ou des ADA sur l'élimination du médicament, et quantifier l'exposition totale sur toute la durée de l'étude. Pour les ADC, des mesures supplémentaires à différents moments après l'administration sont possibles afin de déterminer l'exposition à la charge utile. Pour les siRNA, il peut être essentiel de collecter des échantillons de tissu pour les organes clé comme le foie (1), les reins ou la rate, afin de confirmer l'absorption, car les données plasmiques pour ces médicaments ont tendance à ne pas être entièrement représentatives de l'exposition totale.

Si les professionnels de l'industrie pharmaceutique s'accordent à dire que la présence d'ADA et leur impact potentiel devrait être discutés dans un rapport TK, ce consensus s'arrête à la meilleure façon de présenter les résultats TK. Il existe plusieurs points de vue : inclusion de tous les modèles de recherche quel que soit le statut des ADA, exclusion des modèles de recherche avec ADA quel que soit l'impact de l'exposition, exclusion des modèles de recherche avec ADA et exposition impactée, exclusion des modèles de recherche en fonction des résultats toxicologiques, présentation des statistiques descriptives avec et sans ces critères, et de nombreuses autres variations.

Du fait des diverses indications et pharmacologies des médicaments biologiques ainsi que de la variabilité que l'on peut encore observer chez les dosages ADA, nous recommandons de s'assurer que l'impact des ADA est clairement présenté et que les critères sont appliqués sur l'ensemble du programme.

Se conformer aux exigences SEND

Pour garantir la cohérence des données fournies par différents sites ou études au sein d'un programme et pour permettre à la FDA d'utiliser des outils de recherche et de visualisation sur toutes les données en une fois, depuis décembre 2016, les études applicables pour démarches IND doivent être accompagnées de données au format SEND. Avec des représentations dans les domaines de la concentration pharmacocinétique (PC) et des paramètres pharmacocinétiques (PP) au sein du groupe d'axe de travail PC/PP, nous avons aidé à développer le consensus actuel sur le meilleur moyen de préparer les soumissions SEND et pouvons générer des domaines PC/PP pour d'autres vendeurs.

Si les données au format SEND sont plus complexes, comme l'indique le schéma 3, elles offrent aussi des possibilités de plus grande efficacité. Covance a conçu les flux de travail de Phoenix® WinNonlin® au moyen d'objets validés capables d'utiliser des données bioanalytiques sous format PC ou linéaire traditionnel, fournies par une source interne ou externe.

Schéma 3 : considérations pour SEND

Pour faciliter l'intégration des paramètres pharmacocinétiques (PP) au dossier SEND, Covance fournit également une série de fichiers de soutien et valide les résultats de domaine PP au moyen de l'outil de validation Pinnacle 21.

Le fichier Pool Def, qui indique quels modèles de recherche appartiennent à quel profil pharmacocinétique, n'est inclus que dans les études avec plan d'échantillon clairsemé. Le fichier PP Define et le guide d'examen des données d'étude (SDRG), qui définissent la méthodologie utilisée en analyse, les déviations de la phase fixe incorporées à l'analyse, et les résultats de la validation de domaine PP, sont inclus pour toutes les études. Ensemble, ces dossiers permettent de recréer de façon exacte les résultats de domaine PP, directement à partir de données bioanalytiques.

En résumé, il est important de considérer plusieurs facteurs lorsque vous analysez les données PK. Les études progressent souvent sans garantir que tous les critères nécessaires sont collectés, ce qui peut avoir pour conséquences des données critiques manquées, des répétitions d'études et des retards. D'autres difficultés peuvent être rencontrées : plans d'échantillons non harmonisés pouvant multiplier les efforts, des paramètres PK manqués ou même des divergences pouvant nécessiter des études plus approfondies. Plus vous lancez la conversation sur votre stratégie tôt, mieux c'est.

Avec 170 clients au cours de l'an passé, l'équipe de simulation et de modélisation Covance occupe une position unique qui lui permet d'évaluer l'industrie et de fournir des approches cohérentes et efficaces pouvant satisfaire les objectifs d'étude pour toutes les phases de développement de médicaments. Commençons à discuter pour découvrir comment nous pouvons satisfaire vos besoins.

1 Dinkel, V., et al., Serial Survival Liver Biopsies in Dogs and Monkeys. Poster présenté à la Society of Toxicology, 52e réunion annuelle SOT et ToxExpo, du 10 au 14 mars 2013.

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