Analyse PK/PD de la population : quoi, pourquoi, comment et quand

La mise en œuvre d'une modélisation des populations (Pop PK/PD) pour vos analyses de pharmacocinétique (PK) ou de pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) est un outil essentiel dans le processus de développement d'un médicament et, face à certaines populations (comme les nouveaux-nés), une nécessité.

Qu'est-ce que la Pop PK/PD ?

La modélisation de populations fournit des estimations des niveaux de médicament et effets des médicaments typiques (paramètres PK ou PK/PD) sur une population spécifique en identifiant les sources de variabilité (les covariables) dans une population puis en quantifiant l'impact de chaque covariable à travers un système de modélisation.

La modélisation de population PK ou PK/PD utilise la méthodologie statistique, la modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM), pour :

  • Étudier la variabilité PK ou PK/PD
  • Identifier les facteurs significatifs intrinsèques et/ou extrinsèques (covariables) qui affectent la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique et
  • Définir les relations dose-concentration-effet
  • Comme la modélisation de populations permet d'estimer les paramètres PK ou PK/PD typiques pour une population spécifique, elle permet aux directeurs d'étude de prévoir et de modéliser comment un médicament peut interagir avec d'autres facteurs avant que les essais cliniques ne commencent.

Pourquoi la Pop PK/PD est-elle nécessaire ?

Une utilisation non négligeable de la modélisation PK et PK/PD consiste à affiner le dosage. Par exemple, les caractéristiques démographiques, génétiques, physiopathologiques et thérapeutiques d'un sujet, comme sa masse corporelle, ses fonctions excrétoires et métaboliques et la présence d'autres thérapies peuvent généralement modifier la relation dose-concentration-effet.

Dans les médicaments qui sont principalement éliminés par voie urinaire, les concentrations à l'état d'équilibre sont généralement plus importantes chez les sujets avec problème rénal que chez les sujets aux reins fonctionnant normalement. L'analyse des populations identifie et quantifie cette différence, évalue si cette différence va modifier la relation dose-concentration-effet, puis détermine s'il est nécessaire d'ajuster la dose, avant même le début des essais cliniques.

Remarque : une posologie basée sur l'analyse Pop PK ou PK/PD doit figurer sur l'étiquette du médicament.

Comment fonctionne la modélisation Pop PK/PD ? (1)

Chez Covance, nous menons des centaines de simulations de modélisation PK chaque année ; voici le processus que nous suivons normalement :

Quand utiliser une modélisation Pop PK ?

L'analyse PK classique (parfois appelée analyse PK individuelle) peut être utile lorsque vous n'avez pas le temps de mener une PK incluant davantage de personnes ; cependant, si vous avez le temps et l'accès aux données de masse, effectuer une PK de population vous fournira des simulations et prédictions significatives et vous permettra de comprendre comment des individus appartenant à différentes populations peuvent répondre différemment à la molécule de votre médicament.

Comparaison : approches classique ou Pop PK

Domaines clés : la modélisation des populations PK/PD est particulièrement efficace en pharmacologie clinique pédiatrique

L'efficacité et la sécurité des médicaments pour les prématurés et les nouveaux-nés sont largement inconnues et empiriques avec de fréquents problèmes de sous-dosage et surdosage, en raison des difficultés à obtenir des collections d'échantillons de ces populations. L'analyse de modélisation de population PK ou PK/PD peut cependant être appliquée à des ensembles de données réduits ou déséquilibrés obtenus auprès de populations pédiatriques, afin d'identifier une posologie sans danger et efficace pour chaque groupe d'âge unique. De nos jours, la modélisation des populations PK ou PK/PD est fortement recommandée comme première méthode d'analyse pour déterminer le dosage/choix de régime approprié dans le développement de médicaments pédiatriques.

Références

Atelier d'analyse des données de population PK par Jill Fiedler-Kelly, Université de Buffalo, Buffalo, NY, 2015