La question de la polypharmacie : comprendre les interactions médicamenteuses dans le processus de développement du médicament

Updated 2020. The FDA has now approved the DDI regulations. Below is the article as originally published.

En 2018, la FDA et plusieurs autres autorités réglementaires devraient adopter et faire appliquer plus de règles concernant les études précliniques portant sur les interactions médicamenteuses avant tout nouveau médicament de recherche. Un élément clé du développement d'un médicament pour sa mise sur le marché consiste à évaluer ses interactions possibles avec d'autres médicaments ou substances dans le corps.

Voici un aperçu de ce qu'est une interaction médicamenteuse et de la façon dont elle affecte le processus de développement du médicament.

Qu'est-ce qu'une interaction médicamenteuse ?

Pour nous aider à comprendre l'importance des études sur les interactions médicamenteuses, nous allons rencontrer Tony, un patient imaginaire. Un jour, Tony se rend chez son médecin et, après une consultation complète, celui-ci lui prescrit de la fluvoxamine, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) utilisé pour traiter le trouble obsessionnel compulsif et d'autres problèmes sévères de dépression et d'anxiété. Tony a également des problèmes de reflux gastrique et utilise de l'oméprazole sans ordonnance pour traiter les brûlures d'estomac. Et, comme beaucoup de monde, Tony adore le vrai café, pas cette hérésie qu'est le déca.

Tony sait que ses réunions de travail du matin se passent mieux avec l'aide de la caféine et ses réunions de l'après-midi sont beaucoup plus efficaces avec un prétraitement d'oméoprazole avant ses plats préférés. Mais cette semaine, Tony se sent plus fébrile et irrité le matin et souffre de maux de tête persistants l'après-midi, alors qu'il suit sa routine habituelle.

Alors quoi ? C'est sans doute un effet secondaire du nouveau médicament prescrit par le médecin, non ? C'est vrai. Les problèmes de Tony sont liés au nouveau médicament, mais pas directement dus à la fluvoxamine. En réalité, c'est l'interaction de la fluvoxamine avec sa prise de caféine et d'oméprazole qui modifie sa pharmacocinétique, entraînant des niveaux de médicament beaucoup plus élevés que ce à quoi le corps de Tony était habitué.

L'effet de cette interaction peut dépendre du génotype CYP2C19 des patients (Yasui-Furukori, Takahata et al. 2004). La figure 1 montre comment le corps de Tony pourrait avoir métabolisé le médicament différemment au cours du temps, selon l'interaction de l'oméprazole avec son café et la fluvoxamine pour quelqu'un avec le génotype de Tony.

Après un coup de fil à son médecin et avec une nouvelle ordonnance, la vie de Tony est revenue à la normale, mais ses mésaventures auraient-elles pu être évitées ?

Est-il possible de savoir comment une molécule d'un médicament va interagir avec n'importe quelle substance (ou tout un ensemble de substances) avant sa mise sur le marché ?

Une multiplicité de patients en polypharmacie

L'interaction médicamenteuse spécifique du cas de Tony est bien connue, mais elle attire malheureusement peu l'attention, en partie à cause du nombre croissant de variables qui doivent être testées.

Avec le vieillissement de la population, environ 33 % des patients sont concernés par la polypharmacie (Bjerrum, Gonzalez Lopez-Valcarcel et al. 2008). Et plus vous êtes âgé, plus il y a de chances que vous preniez au moins cinq médicaments (Charlesworth, Smit et al. 2015) :

65 à 69 ans : 25 % de la population a au moins cinq médicaments différents
70 à 79 ans : 46 % de la population a au moins cinq médicaments différents
De plus, il n'est pas rare que certains patients se voient prescrire plus de 20 médicaments différents en même temps.

Imaginez les difficultés que cela représente pour le patient et son médecin. Ce dernier doit gérer la santé d'un patient qui prend plus de 20 médicaments différents (à condition bien sûr que le patient ait indiqué de façon fiable tous les médicaments, sur et sans ordonnance). Et le patient doit s'y retrouver dans plusieurs pages de notices, imprimées de façon presque illisible : « Prenez ce médicament le matin ; celui-ci avec vos repas ; celui-ci en dehors des repas ». Même si les piluliers journaliers sont efficaces et fréquemment utilisés pour aider les patients, la complexité de cette posologie crée une grande confusion, augmentant les risques d'interactions médicamenteuses.

Les patients en polypharmacie présentent un risque accru d'interaction médicamenteuse importante

Ce n'est sans doute pas une surprise quand on sait que beaucoup de patients ont connu un problème d'interaction de leurs médicaments entre eux ou avec d'autres substances (comme le café) dans leur corps.

En fait, le pourcentage de patients connaissant des interactions médicamenteuses mineures, modérées et sévères augmente avec le nombre de médicaments prescrits (Bjerrum, Gonzalez Lopez-Valcarcel et al. 2008).

Dans certains cas, cela entraîne de graves problèmes de santé, voir la mort. Malheureusement, lorsqu'il y a un problème avec un médicament, le médecin peut parfois, par erreur, traiter les symptômes de l'interaction médicamenteuse avec un nouveau médicament, amplifiant le problème. Alors que dans de nombreux cas, ce problème aurait pu être évité.

Heureusement, dans notre exemple, Tony a contacté son médecin dès qu'il a ressenti les premiers symptômes. Mais s'il ne l'avait pas fait, qu'est-ce qui aurait pu se produire ?

Comment pourrait-on éviter cette interaction médicamenteuse ? L'interaction médicamenteuse est-elle causée par un manque d'informations claires sur la notice ? Le patient a-t-il mentionné tous ses médicaments sans ordonnance ? Le problème est complexe, alors par où commencer ?

Des études d'interactions médicamenteuses précoces et des modélisations PK/PD prédictives peuvent être utiles

Commençons par quelque chose que nous maîtrisons en tant que scientifiques : les données obtenues dans le cadre du développement des médicaments.

Pour améliorer la prévisibilité des interactions médicamenteuses et pour mieux informer les médecins, les patients et les agences réglementaires des problèmes potentiels avec un médicament dans certaines circonstances précises, mieux vaut mener des investigations sur les interactions médicamenteuses au plus tôt dans le développement d'un nouveau médicament, de préférence avec le dépôt IND.

La FDA semble approuver ce modèle. À l'automne dernier, la FDA a proposé de nouvelles réglementations sur les transporteurs in vitro exigeant que toutes les études d'interactions médicamenteuses soient réalisées avant le dépôt d'IND (au lieu d'attendre que le processus de développement du médicament soit plus avancé). Cette réglementation devrait entrer en vigueur fin 2018.

Un autre outil permettant de déterminer l'interaction potentielle d'une molécule avec d'autres substances est la simulation et modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) prédictive des analyses précliniques, avant les études cliniques ou les premiers essais cliniques sur l'homme. La modélisation des populations peut aider à prédire les interactions d'un médicament avec une population spécifique.

La polypharmacie n'est pas un phénomène voué à disparaître. Cependant, cela en tant que développeurs de médicaments, nous devons comprendre comment une nouvelle substance potentielle interagira avec d'autres médicaments.

Références :

Bjerrum, L., et al. (2008). "Risk factors for potential drug interactions in general practice." Eur J Gen Pract 14(1): 23-29.

Charlesworth, C. J., et al. (2015). "Polypharmacy Among Adults Aged 65 Years and Older in the United States: 1988-2010." J Gerontol A Biol Sci Med Sci 70 (8): 989-995.

Yasui-Furukori, N., et al. (2004). "Different inhibitory effect of fluvoxamine on omeprazole metabolism between CYP2C19 genotypes." Br J Clin Pharmacol 57(4): 487-494.

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