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      • Concevoir une étude de discrimination de médicaments exhaustive


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        Publié le 16 jan. 2019, 3:10 PM

        Introduction de la série : voir tous les articles de cette série

        Les agences de réglementation exigent que chaque substance (molécule mère ou métabolite principal) qui pénètre dans le cerveau et a une activité sur le système nerveux central, quelles que soient ses indications thérapeutiques, voit son risque de pharmacodépendance évalué. Dans cette série sur l'évaluation du potentiel de pharmacodépendance, nous présentons comment nous concevons des types d'études de pharmacodépendance BPL précliniques valides exigés par les agences de réglementation : autoadministration, discrimination de substance et dépendance physique.

        Vous trouverez ci-dessous un bref résumé de l'article complet (disponible en téléchargement) qui explore comment concevoir une étude de discrimination de substance avec des échantillons de données internes Covance.

        À propos du test de discrimination de substance

        L'étude de discrimination de substance évalue le potentiel d'un médicament pour induire un stimulus intéroceptif (sensations) comparable à d'autres médicaments. En général, les molécules d'une même classe pharmacologique partagent un stimulus intéroceptif comparable et ont tendance à se substituer les uns aux autres dans un test de discrimination de substance.

        Lorsque vous évaluez le potentiel de pharmacodépendance, vous devez déterminer si la substance testée partage les propriétés discriminatives avec d'autres substances causant une dépendance. Si des études de pharmacodépendance chez l'homme sont nécessaires plus tard dans le processus de développement du médicament, les informations tirées de l'étude de discrimination de la substance peuvent aider à déterminer l'expérience de classe de substance requise par la population d'utilisateurs de drogues à usage récréatif sélectionnée pour l'étude.

        Un plan d'étude typique pour la discrimination des substances

        Les études de pharmacodépendance doivent être menées selon les BPL.

        Phases de l'étude

        Chaque étude de discrimination de substance se compose des phases suivantes :

        • La phase de pression du levier dans laquelle les rats sont entraînés à appuyer sur un levier pour une récompense (par ex. du sucre)
        • La phase de discrimination à double alternance dans laquelle les rats sont entrainés à faire la différence entre un levier « substance » et un levier « absence de substance » en réponse à un stimulus discriminant. Le régime d'entraînement fait que la substance d'entraînement est administrée pendant 2 jours d'affilée, suivis de 2 jours consécutifs sans substance, etc.
        • La phase de discrimination à alternance unique est semblable à la phase antérieure, mais elle présente une plus grande difficulté car les tests entre substance et absence de substance (ex. solution saline) sont alternés tous les jours
        • La phase de pré-test (dernière étape de l'entraînement) vérifie que le rat répond comme attendu dans les conditions du test lorsqu'on lui administre la substance d'entraînement ou l'absence de substance (ex. solution saline)
        • Première session de test lors de laquelle une courbe de réponse au dosage est obtenue pour la substance d'entraînement.
        • Session de test finale dans laquelle une courbe de réponse au dosage est obtenue pour la molécule testée.

        Choisir la substance d'entraînement

        La substance d'entraînement doit, autant que possible, faire partie de la même classe pharmacologique que la molécule testée et doit être classée dans le Controlled Substance Act.

        Pour une molécule testée présentant un nouveau mécanisme d'action, une substance d'entraînement présentant des indications thérapeutiques ou un profil comportemental semblable peut être proposée. Dans certains cas, plusieurs substances d'entraînement peuvent être nécessaires ou l'article testé lui-même peut être utilisé comme « substance d'entraînement ».

        Analyser les données

        Les paramètres suivants doivent être évalués :

        Le pourcentage d'appuis sur le levier associé à la substance.
        Si le rat appuie sur le levier correspondant à la substance...

        • Plus de 80 % = Généralisation totale
        • Entre 20 et 80 % = Généralisation partielle
        • Moins de 20 % = Réponse appropriée au véhicule

        Les consignes de la FDA précisent que « si la molécule testée produit une généralisation totale ou partielle de la substance d'entraînement (une drogue reconnue), elle peut présenter un potentiel de pharmacodépendance ».

        Le taux de réponse d'appui sur le levier

        Le pourcentage d'appuis corrects sur le levier doit être étudié en parallèle avec le taux de réponse d'appui sur le levier. De mauvais résultats concernant la capacité à appuyer sur le levier met en cause la fiabilité des résultats du test. Les ensembles de données de l'article en montreront l'impact.

        L'identification du levier sélectionné pour fournir la première récompense

        Le choix du premier levier sélectionné pour fournir une récompense est une indication quant à la réponse initiale du rat au stimulus de discrimination.

        Organisation typique

        Il faut en général 22 semaines pour compléter la phase in vivo du test de discrimination de la substance.

        Exemples avec des stimulants, des opioïdes, des sédatifs, des hallucinogènes et des cannabinoïdes

        La dernière partie de l'article explore l'interprétation des données internes concernant les stimulants (amphétamine et cocaïne) ; les opioïdes (morphine, buprénorphine, méthadone) ; les benzodiazépines/sédatifs(phénobarbital, pentobarbital, midazolam), les hallucinogènes (kétamine, PCP) et les cannabinoïdes.

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