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      • Conséquences pour la communauté bioanalytique des consignes provisoires publiées par la FDA en matière de qualification des biomarqueurs : l'utilisation des preuves


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        Publié le Il y a 15 jours

        En décembre 2018, la FDA a publié des consignes provisoires sur l'utilisation des preuves et les normes requises pour obtenir des biomarqueurs qualifiés. Elles visent à remplir un vide réglementaire concernant l'utilisation des biomarqueurs en dehors de certains programmes spécifiques de médicaments. Ces consignes provisoires viennent compléter la section (507) sur la qualification des outils de développement de médicaments du 21st Century Cures Act, adopté le 13 décembre 2016 et fournissent un cadre au développement de l'ensemble de données (les preuves) permettant la désignation d'un biomarqueur comme qualifié pour un contexte spécifique d'utilisation (CdU). Dans ce contexte d'utilisation, le biomarqueur qualifié

        « ...présente, de façon fiable, une interprétation et une application spécifiques dans le développement de médicaments et le contrôle réglementaire... »

        Alors que ces consignes provisoires ne s'appliquent pas aux biomarqueurs mesurés par des appareils médicaux, la FDA élargit leur portée pratique, au-delà des biomarqueurs qualifiés, aux preuves nécessaires à l'utilisation de biomarqueurs pour les nouveaux médicaments expérimentaux, les demandes d'homologation de nouveaux médicaments et les demandes d'autorisation de médicaments biologiques :

        « Beaucoup de principes inclus dans ces consignes conviennent aussi pour évaluer les preuves suffisantes scientifiquement pour confirmer l'utilisation d'un biomarqueur dans un programme de développement de médicament donné (ex. : dépôts de demandes d'homologation d'un nouveau médicament expérimental, d'un nouveau médicament ou de demande d'autorisation de médicament biologique). »

        Cette extension et les éléments de langage de la dernière partie du document vont dans le même sens que les consignes finales publiées par la FDA l'an dernier sur la validation par méthode bioanalytique (BMV pour « Bioanalytical Method Validation ») qui a  régulé pour la première fois les biomarqueurs mesurés par dosages de liaison des ligands (LBA pour « Ligand Binding Assays ») et spectrométrie de masse.

        Les preuves requises visent à définir le type et la quantité de preuves demandées pour appuyer la qualification du biomarqueur. Le document propose une liste de quatre domaines spécifiques qui doivent être présentés :

        (1) décrire le besoin au niveau du développement du médicament,

        (2) définir le contexte d'utilisation (CdU),

        (3) considérer les avantages potentiels si le biomarqueur est qualifié pour une utilisation, et

        (4) considérer les risques potentiels associés à l'utilisation proposée du biomarqueur dans le programme de développement d'un médicament

        Les consignes provisoires détaillent chacun de ces points, mais sans définir d'exigences trop strictes ni prescriptives, reconnaissant que la grande majorité des biomarqueurs et de leur utilisation dans le développement de médicaments ne peuvent pas être réglementés de façon exhaustive. Utilisant les définitions antérieures de la classification FDA-NIH BEST des biomarqueurs (biomarqueur de diagnostic, biomarqueur de suivi, biomarqueur pharmacodynamique/réponse, biomarqueur prédictif, biomarqueur pronostic, biomarqueur de sécurité, biomarqueur de susceptibilité/risque), les consignes provisoires minimisent les risques d'incohérence et de confusion qui pourraient surgir de la création d'une terminologie différente. Les consignes provisoires distinguent aussi la validation analytique (caractéristiques de performances du dosage) de la validation clinique (corrélation du biomarqueur et du résultat recherché).

        Une partie significative du document concerne les « considérations analytiques » du test utilisé pour mesurer le biomarqueur. Le texte rappelle ici celui de la BMV, disant que les dosages doivent être « solides, sensibles et suffisamment spécifiques pour soutenir les décisions définies par le CdU », là où le texte sur la BMV définissait six caractéristiques de dosage (justesse, précision, sélectivité, sensibilité, reproductibilité et stabilité). Les consignes provisoires proposent de façon intéressante un système en 3 parties pour le dosage afin d'obtenir des résultats composés de la source ou des matériaux pour le dosage, du dosage lui-même et de la façon dont les résultats vont être interprétés. Cette approche globale permet que ce ne soit pas uniquement le dosage qui soit pris en compte pour la validation, mais aussi que la collecte, le transport et le stockage d'échantillons soient considérés comme des composantes essentielles du processus, devant être définis afin d'obtenir des résultats fiables. Le dernier point, l'interprétation, place les résultats mesurés dans le spectre de la maladie et des patients sains, pour garantir une utilisation appropriée et une cohérence avec les pratiques de chimie clinique pour les plages d'états normal et pathologique. Concernant le dosage lui-même, les points définis de façon plus détaillée dans le texte sur la BMV (ex. : lots de réactifs, procédures) assurent l'existence d'une documentation adaptée et permettent l'évaluation des risques lorsque des modifications sont apportées ultérieurement au dosage. En plus des quatre éléments de preuve demandés mentionnés ci-dessus, les consignes provisoires recommandent de prendre en compte trois autres facteurs pendant le processus de spécification des critères du dosage (tels que portée ou précision) :

        (1) Les caractéristiques de performance des méthodes de mesure existantes

        (2) La variabilité biologique du biomarqueur dans les populations ciblées, si elle est connue

        (3) La magnitude minimum de changement du biomarqueur affectant les décisions pour le CdU proposé (ex : point de séparation des catégories de population ou changement déterminé à partir du point de départ)

        Ces facteurs ont fait l'objet d'importants développements dans les milieux bioanalytiques du LBA et de la spectrométrie de masse comme soutiens au développement de médicaments.

        De plus, alors que les consignes de la FDA sur l'histopathologie (Considérations concernant l'utilisation de l'histopathologie et des méthodologies associées pour prouver la qualification de biomarqueurs) sont mentionnées, celles sur la BMV ne le sont pas. Comme ces consignes provisoires concernent le développement de biomarqueurs qualifiés, l'omission de la référence à la BMV peut être perçue comme la volonté de la part de la FDA de ne pas limiter les pratiques ou de se laisser la possibilité de l'ajouter lors du processus de révision. Dans les consignes finales, il serait bon pour les industries médicales et pharmaceutiques d'inclure ou d'exclure spécifiquement la BMV, notamment parce que la partie contextuelle du document fait référence aux considérations des consignes provisoires, telles qu'applicables au développement de médicaments en pratique.

        Dans l'ensemble, les consignes provisoires ne changent pas les pratiques actuelles concernant le LBA ou la LC-MS dans le développement de médicaments. Comme prévu, elles fournissent un meilleur aperçu des attentes réglementaires de la FDA.

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