Traiter la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) avec une thérapie par cellules souches innovante

À propos de l'Audacious Goals Initiative et du National Eye Institute (NEI)

L'Audacious Goals Initiative (AGI) pour la médecine régénérative est un programme du National Eye Institute (NEI) qui vise à trouver de nouvelles thérapies pour des maladies oculaires qui restent difficiles à traiter.

La dégénérescence maculaire liée à l'âge est la principale cause de perte de vision aux États-Unis, qui affecte 2,5 % de la population, essentiellement des personnes âgées de plus de 50 ans. Il n'existe pas de traitement prometteur pour freiner la progression de la DMLA et il n'y a actuellement pas de solution pour arrêter ou inverser le cours de cette maladie. Le type avancé le plus fréquent de DMLA aux États-Unis est la version sèche de la maladie, qui affecte de 80 à 90 % des personnes souffrant de DMLA. Il n'existe pas de traitement ni de remède approuvé pour la DMLA sèche.

Dans les stades avancés de la maladie, la DMLA détruit les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR). À cause de la perte cellulaire, des thérapies qui remplacent les cellules détruites de l'EPR sont en cours d'investigation, comme solution pour rétablir la vue. Une approche consiste à utiliser des cellules souches pluripotentes induites (iPSC pour induced pluripotent stem cells) transformées en nouvelles cellules de l'ERP qui peuvent être injectées dans l'œil.

Des chercheurs du National Eye Institute (NEI) ont développé un nouveau système pour injecter sous la rétine des cellules d'ERP dérivées des cellules souches pluripotentes induites des patients. Les iPSC sont différenciées en cellules EPR et implantées dans un support d'acide polylactique-co-glycolique (PLGA). Une fois implanté dans les yeux, le support en PGLA se biodégrade peu à peu, laissant les nouvelles cellules EPR alignées dans l'orientation voulue pour s'intégrer dans le tissu existant. Ce serait un des premiers traitements de cette espèce.

Réunir tous les éléments de l'IND

Covance et Ocular Services On Demand (OSOD) ont contribué au dossier de demande d'autorisation du NEI pour ce traitement par cellule souche en organisant des études précliniques, y compris des études préliminiaires de tolérabilité, de biodistribution, de toxicité et de tumorigénicité de cette thérapie sur des modèles murins. L'équipe Covance/OSOD a réalisé 2 études pilotes et 4 études de BPL.

Surmonter les problèmes d'extensibilité de la réalisation et les autres défis

Avant les études de Covance, les chercheurs du NEI ont réalisé des études précliniques préliminaires pour développer un outil de transplantation, obtenir des données sur la sécurité et l'efficacité et évaluer la biodistribution et la tumorigénicité.

Le premier défi consistait à montrer l'avantage du support utilisé. Dans les études précliniques, les cellules de l'EPR dérivées des iPSC étaient placées sous la rétine de deux façons : sous forme de couche unique de cellules sur des implants et sous forme de cellules en suspension. Un des premiers défis consistait à déterminer comment appliquer cette procédure sur de petits modèles de recherche. L'équipe a pu réduire la taille d'un implant pour primate non humain afin de réaliser des tests efficaces sur des petits modèles de recherche.

Les profils de sécurité étaient comparables entre l'injection et l'implantation, sans effets systémiques. À la fin de l'étude, des cellules de l'ERP dérivées d'iPSC viables étaient présentes dans l'espace sous-rétinien. Comme anticipé, les cellules sur le support restaient localisées dans la région de l'implant, par rapport à celles en suspension, qui étaient distribuées dans un espace vaste sous la rétine.

Une préoccupation concernant les thérapies à base de cellules souches est que les cellules thérapeutiques différenciées redeviennent des cellules indifférenciées, ce qui pourrait alors créer des tumeurs. Un groupe de contrôle positif constitué d'iPSC indifférenciées a été inclus dans l'expérience. Les modèles de recherche ayant reçu des injections sous-rétiniennes de cellules iPS pures ont développé des tératomes, mais aucun des modèles ayant reçu des cellules d'EPR dérivées d'iPSC ne présentaient de tératomes à la fin de l'étude.

Enfin, un modèle de recherche immunodéficient était nécessaire pour accepter le produit testé. Ceci nécessite des protections et procédures spéciales pour éviter que les rats n'acquièrent des pathogènes pouvant être à l'origine d'une pathologie. Les expériences ont été réalisées dans un centre agréé par l'AAALAC, après autorisation de l'IACUC.

Un regard vers le futur : les défis des essais cliniques

En janvier 2019, l'équipe du NEI était en train de préparer sa demande d'autorisation IND pour les essais cliniques du traitement.

Parmi les aspects importants de la réalisation d'études avec des cellules souches, il faut considérer les exigences spécifiques de la culture de cellules, les procédures de caractérisation de la thérapie à partir de cellules différentiées et les méthodes d'évaluation des effets possibles de la transplantation sur la rétine. Pour réaliser cela, des laboratoires appropriés, des équpements adaptés et des méthodes approuvées sont nécessaires, sans oublier des scientifiques bien formés. Covance a développé ses capacités en immunotoxicologie et augmente ses capacités de culture cellulaire avec pour objectif de gérer de futurs projets sur les iPSC.

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Références :

http://stm.sciencemag.org/content/11/475/eaat5580 [article scientifique de médecine translationnelle]

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