Modélisation du cancer du foie avec Hepa 1-6 syngénique : de nouvelles informations

AUTEUR :

Sheri Barnes PhD | directrice au développement scientifique

DATE :

 Novembre 2019

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) touche plus d'un million de personnes dans le monde. Il s'agit de nos jours de la troisième cause de décès liés au cancer dans le monde[1]. Sur le plan international, chaque année, 800 000 nouveaux diagnostics sont posés et 700 000 patients décèdent. En raison de la forte prévalence des hépatites B et C, qui augmentent fortement le risque de développer une maladie hépatique chronique et un CHC, l'incidence du CHC est la plus élevée en Asie du Sud-Est et en Afrique subsaharienne.[1,2] Aux États-Unis, il devrait y avoir 42 030 nouveaux diagnostics et 31 780 décès de patients en 2019.[2] Selon le stade de la maladie, le CHC peut être traité par chirurgie, chimiothérapie, traitements ciblés et radiothérapie.[4] Les essais cliniques actuels étudient le CHC non résécable ou à un stade avancé à l'aide d'une monothérapie ou d'une immunothérapie combinée, d'anticorps monoclonaux ou d'une virothérapie oncolytique.[1-4] Ces approches ont démontré une capacité à réduire les tumeurs et améliorer la survie, mais elles ne sont pas curatives. Il est donc nécessaire d'améliorer les options de traitement. Covance a mis au point un modèle de CHC syngénique, Hepa 1-6, pour permettre l'évaluation préclinique de potentiels médicaments immunomodulateurs.

Hepa 1-6 est un hépatome murin dérivé de l'hépatome  BW7756 apparu spontanément chez les souris C57L/J. Ceci diffère de la plupart des modèles d'hépatome disponibles (BNL, A.7R.1, MH-129, MH134 et MH-22A), qui sont des lignées modifiées ou induites chimiquement. Par conséquent, le modèle de tumeur Hepa 1-6 établi chez les souris immunocompétentes représente un modèle cliniquement pertinent pour les tests précliniques dans un contexte d'immunothérapie.

Analyse des précédentes données

Dans notre présentation du modèle Hepa 2018-1, nous avons présenté la croissance sous-cutanée initiale du modèle et les données de réponse suite au début de l'administration de la dose en présence de petites tumeurs bien établies (volume moyen des tumeurs : ~80-90 mm3). Le traitement de Hepa 1-6 avec des inhibiteurs des points de contrôle in vivo a été extrêmement efficace pour les stades précoces de la maladie, obtenant 50 à 100 % de réponses complètes durables. Cependant, cela laissait peu de place aux améliorations en combinaison avec les médicaments candidats. En 2019, nous avons poursuivi nos efforts pour optimiser ce modèle afin de permettre l'inhibition des points de contrôle comme une stratégie de combinaison raisonnable avec des médicaments candidats. Nous présentons ici les données de réponse antitumorale dans un modèle de maladie Hepa 1-6 sous-cutanée plus avancée.

Données de réponse du blocage des points de contrôle pour Hepa 1-6

Le début du traitement avec des tumeurs Hepa 1-6 plus avancées (volume tumoral moyen de ~130 mm3) a entraîné une réponse favorable pour le test des médicaments candidats associés à un blocage des points de contrôle. La figure 1 illustre la croissance moyenne (A) et individuelle (B) des tumeurs de contrôle, ainsi que celles traitées par monothérapie anti-mPD-1 ou anti-mPD-L1. À ce volume tumoral de départ accru, chaque monothérapie a entraîné 40 % de réponses complètes durables, ce qui suggère que même si cette stratégie offre certainement un moyen de test de stratégies combinées rationnelles, ce modèle peut encore être optimisé. Nous allons continuer à améliorer ce modèle afin que le blocage des points de contrôle puisse maintenir une réponse modérée, avec, dans l'idéal, moins de réponses complètes. De petites différences dans le volume tumoral moyen peuvent signifier de grandes différences en termes de réponse. C'est pour cette raison que nous abordons systématiquement ce défi par étapes, avec une étude continue sur l'efficacité antitumorale du blocage des points de contrôle avec un début de traitement à un volume tumoral moyen d'environ 150 mm3. L'étude n'est pas encore terminée, mais elle présente déjà une diminution des réponses complètes par rapport aux volumes de tumeurs initiales plus faibles (données non présentées).

Fig. 1 : réponse à l'inhibition des points de contrôle pour déterminer le stade à 130 mm3
Fig. 1 : réponse à l'inhibition des points de contrôle pour déterminer le stade à 130 mm3

 

Pour accroître encore davantage l'utilité de ce modèle CHC, nous avons activé par luciférase la lignée cellulaire de Hepa 1-6 (Hepa 1-6-luc). Cette ligne est actuellement optimisée en vue d'être utilisée dans la modélisation orthotopique du cancer du foie. La balise luciférase sera utilisée pour surveiller la croissance tumorale grâce à l'imagerie par bioluminescence (BLI) suite à un implant directement dans le foie.

Conseils d'utilisation du modèle Hepa 1-6 dans votre prochaine étude sur le foie

Le modèle Hepa 1-6 offre des moyens précliniques fiables pour l'étude du carcinome hépatocellulaire. En outre, la forte réponse à l'inhibition du point de contrôle, associée à une analyse de cytométrie en flux, suggère un microenvironnement tumoral peu immunosuppressif. Par conséquent, le modèle Hepa 1-6 peut être considéré comme immunologiquement « chaud ». Ce phénotype immunologiquement favorable est hautement attractif pour les chercheurs qui travaillent au développement d'agents thérapeutiques visant à stimuler le système immunitaire.

Veuillez contacter Covance afin de vous entretenir avec nos scientifiques au sujet de Hepa 1-6 ou nos autres modèles syngéniques à utiliser pour votre prochaine étude en immuno-oncologie.

 

1 Medavaram, S and Zhang Y, 2018. Emerging therapies in advanced hepatocellular carcinoma. Exp Hematol Oncol 7:17.

2  https://www.cancer.net/cancer-types/liver-cancer/statistics

3 Pinter M & Peck-Radosvljevic M. 2018. Review article: systemic treatment of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. Sep; 48(6): 598–609.

4 Waidmann O. 2018. Recent developments with immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Expert Opin Biol Ther. Aug;18(8):905-910.

 

Remarques : les études ont été réalisées conformément aux réglementations applicables pour le bien-être animal et dans un centre agréé par l'AAALAC.